La mifépristone, souvent associée au misoprostol, est un médicament utilisé principalement pour l'interruption médicamenteuse de grossesse (IMG). Comprendre son mécanisme d'action, ses indications, ses effets secondaires potentiels et les précautions à prendre est essentiel pour les professionnels de santé et les patientes.
Qu'est-ce que la Mifépristone ?
La mifépristone est une hormone stéroïde de synthèse qui bloque l'action de la progestérone, une hormone essentielle au maintien de la grossesse. Elle se fixe spécifiquement sur les récepteurs de la progestérone, empêchant ainsi cette dernière d'exercer son rôle.
Nom Commercial et Effet
Le mifépristone est également appelé RU 486, une dénomination liée au laboratoire Roussel-Uclaf qui l'a synthétisée. Son action anti-progestative empêche le développement de l'embryon dans l'utérus et entraîne le détachement et l'élimination de la muqueuse utérine. L'effet abortif est généralement complété par le misoprostol, une prostaglandine qui provoque des contractions utérines expulsant le contenu de l'utérus.
Indications Thérapeutiques de la Mifépristone
Le mifépristone est indiqué dans plusieurs situations :
- Interruption Médicale de Grossesse (IMG) intra-utérine : Jusqu'au 63ème jour d'aménorrhée, en association avec le misoprostol.
- Ramollissement et Dilatation du Col de l'Utérus : Avant une interruption chirurgicale de grossesse au cours du premier trimestre.
- Préparation à l'Action des Prostaglandines : Au-delà du premier trimestre de grossesse.
- Induction du travail dans le cas d'un fœtus mort in utero : La mifépristone induit à elle seule l'expulsion dans environ 60 % des cas dans les 72 heures suivant la première prise du médicament.
Mécanisme d'Action de la Mifépristone
La mifépristone agit en se liant aux récepteurs de la progestérone avec une affinité environ 5 fois supérieure à celle de la progestérone elle-même. À des doses supérieures ou égales à 1 mg/kg, elle bloque les effets de la progestérone sur l'endomètre et le myomètre, entraînant l'arrêt du développement embryonnaire, le détachement et l'élimination des débris intra-utérins. Le misoprostol, pris quelques jours après, favorise l'expulsion par des contractions utérines.
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Pendant la grossesse, le mifépristone sensibilise le myomètre aux contractions provoquées par les prostaglandines, facilitant ainsi l'expulsion.
Pharmacocinétique de la Mifépristone
Après ingestion, la mifépristone est rapidement absorbée, atteignant sa concentration maximale dans le sang après environ 1h30. La dilatation maximale du col de l'utérus se produit 36 à 48 heures après la prise de mifépristone.
Dans le plasma, la mifépristone est liée à 98 % aux protéines plasmatiques, principalement l'albumine et l'alpha-1-glycoprotéine acide (AAG), la fixation étant saturable. La N-déméthylation et l'hydroxylation terminale de la chaîne 17-propynyle sont les principales voies métaboliques. L'élimination est d'abord lente, puis plus rapide, avec une demi-vie d'élimination de 18 heures. Les métabolites sont principalement excrétés dans les fèces.
Contre-indications et Précautions d'Emploi
La mifépristone est contre-indiquée dans les cas suivants :
- Hypersensibilité à la mifépristone ou à l'un des excipients.
- Insuffisance des glandes surrénales.
- Asthme sévère non contrôlé.
- Porphyrie héréditaire.
- Grossesse non confirmée biologiquement ou par échographie.
- Suspicion de grossesse extra-utérine.
- Au-delà du 63ème jour d'aménorrhée pour une IMG médicamenteuse et du 84ème jour pour une IMG chirurgicale.
- Impossibilité de prendre l'analogue de prostaglandine nécessaire au protocole.
Des précautions s'imposent en cas de :
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- Maladie hépatique ou rénale.
- Anémie ou malnutrition.
- Troubles cardiovasculaires.
- Âge supérieur à 35 ans.
- Tabagisme.
- Diabète.
- Troubles de la coagulation.
- Asthme.
En cas de présence d'un stérilet, il doit être retiré avant le traitement par le mifépristone.
Interactions Médicamenteuses
Certains médicaments sont contre-indiqués avec le mifépristone, tels que les antifongiques, les corticoïdes, les antibiotiques, les anti-inflammatoires, les antiépileptiques ou le millepertuis. Il est important d'en informer le médecin. De même, il ne faut pas consommer de jus de pamplemousse lors du traitement au risque de compromettre son efficacité.
L’administration concomitante de mifépristone avec l’itraconazole, inhibiteur du CYP3A4, augmente l’ASC de mifépristone de 2,6 fois et l’exposition à ses métabolites 22-hydroxy-mifépristone et N-déméthyl-mifépristone de 5,1 fois et 1,5 fois respectivement. La Cmax augmente de 1,5 fois pour la mifépristone, de 1,8 fois pour la 22-hydroxy-mifépristone et diminue de 0,7 fois pour la N-déméthyl-mifépristone. Une augmentation de l’exposition est attendue quand la mifépristone est administrée de manière concomitante avec un inhibiteur puissant du CYP3A4 (la Cmax augmente de 1,5 fois). Cependant cela n’est cliniquement pas pertinent. Aucun ajustement de dose n’est nécessaire quand la mifépristone est administrée de manière concomitante avec un inhibiteur du CYP3A4 (par exemple itraconazole, kétoconazole, érythromycine ou jus de pamplemousse).
L’administration concomitante de mifépristone avec la rifampicine, inducteur du CYP3A4, diminue l’ASC de mifépristone de 6,3 fois et ses métabolites 22-hydroxy-mifépristone et N-déméthyl-mifépristone de 20 fois et 5,9 fois respectivement. Par conséquent, une efficacité diminuée peut être attendue quand la mifépristone est donnée de manière concomitante avec un inducteur du CYP3A4 (par exemple rifampicine, dexaméthasone, millepertuis et certains anticonvulsivants comme phénytoïne, phénobarbital, carbamazépine).
Les données in vitro et in vivo indiquant que la mifépristone est un inhibiteur du CYP3A4, l'administration concomitante de mifépristone peut entraîner une augmentation des taux sériques des médicaments métabolisés par le CYP3A4. Compte tenu de la lente élimination de la mifépristone de l'organisme, cette interaction peut être observée pendant une durée prolongée après son administration.
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Effets Indésirables Possibles
Les effets indésirables les plus fréquents du mifépristone sont :
- Contractions utérines et crampes.
- Troubles gastro-intestinaux (nausées, vomissements, diarrhées, douleurs abdominales).
- Saignements vaginaux parfois abondants.
- Infections de l'utérus (endométrite et maladie inflammatoire pelvienne).
Plus rarement, peuvent s'observer :
- Chutes de la tension artérielle.
- Fièvre.
- Maux de tête.
- Mal-être ou fatigue.
- Bouffées de chaleur.
- Vertiges.
- Frissons.
- Rupture utérine lors du 2ème ou du 3ème trimestre (surtout chez les femmes ayant eu plusieurs enfants ou ayant subi une césarienne).
Des effets graves parfois mortels peuvent également survenir :
- Réactions allergiques sévères.
- Éruptions cutanées (tâches, vésicules, desquamations, ulcères) précédées ou non de fièvre et de symptômes grippaux (voir rubrique Effets indésirables). Chez les patients confrontés à des effets indésirables cutanés sévères, le traitement par la mifépristone doit être immédiatement arrêté.
- Choc toxique ou septique (fièvre, douleurs musculaires, fréquence cardiaque élevée, étourdissements, diarrhées, vomissements, faiblesse), ce dernier survenant notamment lorsque le misoprostol (deuxième médicament du protocole) n'est pas pris après l'administration de mifépristone.
En cas d'échec de l'interruption de grossesse suite à la prise du mifépristone, il existe des risques de malformations congénitales. Aussi, il est possible que l'expulsion soit incomplète.
Surveillance et Suivi
La patiente doit être informée de la possibilité de métrorragies parfois abondantes, suivant la prise de mifégyne. Elle sera avertie de la possibilité d’expulsion survenant avant l’acte chirurgical (bien que minime). On recommandera à la patiente de ne pas s’éloigner du centre médical prescripteur tant que l’expulsion complète n’aura pas été confirmée. Elle recevra des informations précises concernant qui elle devra contacter et où se rendre en cas de problèmes, notamment en cas de métrorragies très abondantes.
Une visite de contrôle doit avoir lieu durant la période de 14 à 21 jours faisant suite à la prise de la mifépristone, pour vérifier par un moyen adéquat (examen clinique avec dosage de β-hCG ou échographie) qu'une expulsion complète a eu lieu et que les métrorragies ont cessé.
En raison de métrorragies sévères nécessitant un curetage hémostatique dans 0 à 1,4 % des cas lors de l'interruption médicamenteuse de grossesse, la prudence s'impose chez les patientes souffrant de troubles hémostatiques associés à une hypocoagulabilité ou une anémie.
Pendant la prise du médicament et pendant les trois heures qui suivent l’administration, la patiente doit en principe être sous surveillance au centre prescripteur afin de déceler les effets éventuellement aigus de l’administration de prostaglandines.
Considérations Spécifiques
Insuffisance Surrénale
En cas de suspicion d'insuffisance surrénale aiguë, l'administration de dexaméthasone est recommandée. 1 mg de dexaméthasone peut neutraliser l’action d’une dose de 400 mg de mifépristone. En cas d'absorption massive accidentelle, des signes d'insuffisance surrénale pourraient apparaître.
Asthme
En raison de l'activité anti-glucocorticoïde de la mifépristone, l'efficacité d'un traitement chronique par les corticostéroïdes, y compris les corticostéroïdes inhalés dans le traitement de l’asthme, peut être diminuée pendant 3 à 4 jours après la prise de mifégyne. Un ajustement thérapeutique est recommandé.
Infections
Des cas graves (incluant des cas fatals) de syndrome de choc toxique et de choc septique faisant suite à des infections par des pathogènes atypiques (comme Clostridium sordellii ou Escherichia coli) ont été rapportés après l’interruption médicamenteuse de grossesse réalisée avec 200 mg de mifépristone suivie par l'administration vaginale ou buccale non autorisée de comprimés de misoprostol.
Effets sur la Conduite et l'Utilisation de Machines
Aucune donnée concernant les effets du médicament sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines n’est disponible. Un effet indésirable inhérent à la méthode, de type étourdissements peut survenir.
Fertilité et Grossesse Future
La mifépristone n'a pas d’effet sur la fécondité. La femme peut débuter une nouvelle grossesse dès que l’interruption de la grossesse a été réalisée. Durant les essais cliniques, de nouvelles grossesses ont débuté entre l’expulsion de l’embryon et la reprise des règles.
Insuffisance Hépatique
La pharmacocinétique, la sécurité et la tolérance de 200 mg de mifépristone ont été étudiés chez des femmes présentant une insuffisance hépatique modérée par rapport à des participantes avec une fonction hépatique normale et sans autres comorbidités. Les analyses statistiques de l'ASC∞ totale et de la Cmax pour la mifépristone, le métabolite N-déméthylé, le métabolite hydroxylé et le métabolite di-déméthylé ont montré une diminution à la fois du pic global et de l'exposition chez les patientes présentant une insuffisance hépatique modérée par rapport aux participantes en bonne santé du groupe contrôle. Cette diminution de l'exposition pourrait être causée par une diminution de l'absorption et/ou de la liaison aux protéines. Cependant, les conséquences possibles d'une insuffisance hépatique modérée sur la fraction libre n'ont pas pu être déterminées. De même, l’ASC∞ totale a été réduite respectivement de 43% et 50% pour la mifépristone et le métabolite N-déméthylé chez les patientes avec une fonction hépatique modérée par rapport aux participantes avec une fonction hépatique normale.
Autres Risques
Des accidents cardiovasculaires rares mais graves (infarctus du myocarde et/ou spasme des artères coronaires et hypotension sévère) ont été rapportés après l’utilisation d’un analogue de prostaglandines.
En clinique, de rares cas de malformations des extrémités des membres inférieurs (notamment, pied-bot) ont été rapportés suite à l’administration de mifépristone seule ou associée à des prostaglandines. L'un des mécanismes possibles pourrait-être le syndrome des brides amniotiques.
La mifépristone est éliminée dans le lait maternel en petites quantités.
Prescription et Disponibilité
La mifépristone, médicament de la liste 1 des substances vénéneuses, n'est disponible que sur ordonnance établie par un professionnel de santé habilité. Hors établissements de santé : prescription réservée aux médecins, sages-femmes et centres habilités, conformément à l’article L.
Il n'existe pas de prix fixé pour le mifépristone, ce médicament étant soit utilisé en milieu hospitalier (où les prix d'achat sont négociés), soit remis au professionnel de santé (ou à la patiente selon un protocole strict si le RDV médical a lieu en téléconsultation) pour un usage professionnel et pris en charge dans le cadre de forfaits relatifs aux IVG médicamenteuses.
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