De nombreux tests génétiques offrent des éclaircissements sur la santé individuelle et familiale. Ces analyses, qui consistent à identifier des anomalies sur la molécule d’ADN ou à examiner le nombre et la forme des chromosomes, se divisent en plusieurs catégories. Il est essentiel de distinguer les tests qui renseignent sur le patrimoine génétique transmissible (génétique constitutionnelle) de ceux qui évaluent l’état du génome des cellules tumorales (génétique somatique). D'autres tests fournissent des informations sur la réponse aux traitements ou les risques d'effets secondaires (pharmacogénomique).
Comprendre les Différents Types de Tests Génétiques
Tests de Génétique Constitutionnelle
Les tests de génétique constitutionnelle, également appelés héréditaires, analysent le patrimoine génétique d'une personne, généralement à partir d'un échantillon de sang. Ils peuvent être réalisés avant la naissance (test prénatal) ou après, à tout âge (test postnatal). En 2013, plus de 1 500 maladies génétiques pouvaient être détectées grâce à ces tests, et plus de 500 000 tests postnataux de génétique constitutionnelle ont été effectués, y compris les tests de pharmacogénomique. Cependant, une part importante de ces analyses était consacrée à deux maladies spécifiques : l’hémochromatose et la thrombophilie non rare.
La loi de bioéthique encadre strictement l'utilisation de ces tests. Des règles de bonne pratique, définies par cette loi et recommandées par l'Agence de biomédecine et la Haute Autorité de Santé, régissent l’utilisation de ces tests et l’information fournie aux patients et à leurs familles. En France, ces tests sont toujours réalisés dans un cadre médical, avec une consultation en génétique pour informer le patient et sa famille sur l'intérêt du test et ses conséquences potentielles (risque pour la descendance, pronostic vital, suivi thérapeutique, interruption médicale de grossesse).
Ces tests sont envisagés dans trois situations principales :
- Le diagnostic de maladies génétiques : Un test génétique diagnostic est réalisé en présence de symptômes suggérant une maladie génétique. Il est associé à des examens complémentaires et permet souvent de mettre fin à l’errance diagnostique. La rapidité et les chances de succès du test varient en fonction du nombre de modifications génétiques et des gènes associés à la maladie. Ces tests sont utilisés pour diagnostiquer des maladies monogéniques (liées à des anomalies affectant un seul gène), dont le gène causal est identifié, comme la mucoviscidose, l’hémochromatose héréditaire ou la polypose colique familiale.
- Le diagnostic préimplantatoire : Un couple susceptible de transmettre une maladie génétique grave à sa descendance peut demander un test génétique préimplantatoire. Ce test consiste à rechercher l’anomalie génétique dans le génome d’embryons conçus par fécondation in vitro, avant implantation dans l’utérus de la mère. La maladie recherchée doit présenter un risque élevé de transmission (25 à 50 %), être grave et incurable. Des dizaines de maladies répondent à ces critères. L’Agence de biomédecine suit l’activité des laboratoires effectuant des diagnostics préimplantatoires en France, à Paris, Montpellier, Strasbourg ou encore Nantes. En 2012, 464 couples ont été éligibles à un diagnostic préimplantatoire et 91 enfants sont nés après sélection d’embryons sains.
- Le diagnostic de maladies pré-symptomatique (tests prédictifs) : Les tests génétiques prédictifs sont effectués chez des personnes ne présentant aucun symptôme, afin de prédire le risque de développer ultérieurement une maladie.
- Pour les maladies monogéniques : Ces tests peuvent être hautement prédictifs. Par exemple, dans le cas de la maladie de Huntington, la mutation recherchée est une condition nécessaire et suffisante pour développer la maladie.
- Pour les maladies multifactorielles : Il existe des tests prédictifs en cancérologie, notamment proposés lorsqu’une mutation a déjà été identifiée dans la famille. Ces tests apportent une indication concernant le risque de développer la maladie, mais en aucun cas une certitude. Les facteurs environnementaux et personnels contribuent largement à la survenue d’un cancer, et les mutations génétiques recherchées lors de ces tests ne sont ni nécessaires, ni suffisantes à l’apparition d’un cancer. Ainsi, lorsqu’une personne est porteuse d’une mutation sur le gène BRCA1 ou le gène BRCA2, son risque de développer un cancer du sein avant 70 ans est de 40 à 85 %, alors qu’il est de 10 % dans la population générale. Concernant le cancer de l’ovaire, le risque est de 10 à 60 %, contre 1 % dans le reste de la population. L’identification de cette susceptibilité permet une surveillance plus précoce et plus rigoureuse des sujets à risque (l’ablation des seins est parfois choisie par les patientes et l’ablation des ovaires recommandée en fonction de l’âge et du projet parental). De même, un test de susceptibilité aux cancers colorectaux héréditaires sans polypose (HNPCC ou syndrome de Lynch) est également disponible. Les personnes présentant une mutation de l’un des gènes de la famille MMR ont 40 à 70 % de risque de développer un cancer colorectal avant l’âge de 70 ans. D’autres tests sont disponibles pour des cancers du rein, des cancers plus rares comme le rétinoblastome, ou encore des néoplasies endocriniennes…
Des tests génétiques peuvent également être effectués chez des personnes ne présentant aucun symptôme, mais ayant un risque d’être porteurs d’une mutation associée à une maladie grave et désirant concevoir un enfant. Le résultat du test permet alors d’évaluer le risque de transmettre la maladie à sa descendance.
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Génétique Prénatale : Analyse de l'ADN Fœtal Circulant
Il est désormais possible d’analyser des fragments d’ADN fœtal présents dans le sang de la mère grâce à une simple prise de sang. Cette technique évite les prélèvements invasifs et leurs risques. Deux tests sont proposés en routine avec cette méthode : la détermination du sexe de l’enfant dans le cadre d’un diagnostic prénatal de maladies associées au chromosome X et la détermination du rhésus fœtal lorsque la mère est rhésus négatif. Le dépistage de la trisomie 21 par cette technique commence également à être proposé à certaines femmes et le nombre d’indications devrait rapidement progresser. L’Agence de biomédecine reste vigilante sur le plan éthique, compte tenu des dérives possibles liées à la facilité d’analyse de l’ADN fœtal par cette méthode.
Tests de Pharmacogénétique
La pharmacogénomique consiste à étudier les caractéristiques génétiques d’un individu pour prédire la réponse de son organisme à un médicament : effets secondaires, risques de surdosages, ou encore inefficacité. Ces tests permettent de détecter des variants génétiques associés à l’assimilation ou à la transformation/dégradation du médicament. En 2013, une trentaine de tests étaient disponibles. L’un d’eux permet par exemple de prédire la toxicité au traitement par 5‑FU (chimiothérapie) en cas de cancers colorectaux ou du sein. Plus de 3 500 personnes en ont bénéficié en 2013. Autre exemple, un polymorphisme du gène HLA est associé à une hypersensibilité à l’abacavir, un antirétroviral utilisé contre le VIH. La pharmacogénétique n’en est qu’à ses débuts : grâce à l’analyse des données génétiques des patients inclus dans les essais cliniques, les laboratoires pharmaceutiques développent de plus en plus souvent des tests génétiques associés à la réponse ou à la toxicité d’un traitement.
Tests de Génétique Somatique
Les tests de génétique somatique (non héréditaire) consistent à analyser le génome des cellules cancéreuses pour détecter des mutations survenues spécifiquement dans la tumeur et prédire la réponse à un traitement ciblé. On parle de « test compagnon ». Ils sont réalisés à partir d’une biopsie (ou d’une prise de sang pour les cancers hématopoïétiques), dans l’une des 28 plateformes de génétique moléculaire réparties sur tout le territoire français et rattachées à des établissements hospitaliers. En 2011, 55 000 patients atteints de cancer ont bénéficié d’un de ces tests en vue d’utiliser l’un des 14 traitements spécifiques d’une anomalie génétique disponibles. Parmi ces patients, 20 000 étaient atteints d’un cancer du poumon et ont bénéficié de la recherche des mutations du gène EGFR, biomarqueurs de la sensibilité au gefitinib. Compte tenu de l’arrivée massive de traitements ciblés en cancérologie, ces tests sont amenés à largement se développer. Plusieurs programmes de recherche clinique sont en cours en France, comme SHIVA à l’Institut Curie, MOSCATO à l’Institut Gustave Roussy, ou encore le programme AcSé coordonné par l’Institut national du cancer pour tester la faisabilité d’un séquençage du génome tumoral en routine, afin de permettre au plus grand nombre de patients possible de bénéficier de traitements ciblés.
Comment Fonctionnent les Tests Génétiques ?
Deux principales approches d’analyses du génome sont utilisées dans le cadre des tests génétiques :
- La génétique moléculaire : Elle consiste à analyser la molécule d’ADN pour détecter des mutations ou autres anomalies de façon ciblée sur le génome. Elle fait appel à des techniques de biologie moléculaire.
- La cytogénétique : Elle consiste à étudier le nombre et la forme des chromosomes pour détecter des remaniements affectant des fragments chromosomiques ou des chromosomes entiers. Le plus souvent, cette étude s’appuie sur l’observation du caryotype du patient, correspondant à la photographie de l’ensemble de ses chromosomes. C’est l’analyse la plus répandue chez les fœtus, avec près de 41 000 caryotypes réalisés en 2012.
Ces deux approches sont de plus en plus perméables, notamment de part l’utilisation croissante d’outils communs tels que les puces à ADN. Environ 14 000 tests ont été effectués avec puces à ADN en 2013 en France, et l’utilisation de cet outil devrait croître dans les années à venir. Cette technique associe l’aspect global du caryotype et la haute résolution de l’hybridation ciblée de la génétique moléculaire. Les puces à ADN permettent de détecter des remaniements chromosomiques cent fois plus petits que ne le permettait jusque-là le caryotype. Dès lors, le risque devient celui de découvrir une autre maladie que celle recherchée… Le comité d’éthique de l’Inserm se penche actuellement sur cette question : que faire d’une information importante pour la santé découverte de façon fortuite, que l’individu n’a pas demandé à savoir et n’est pas forcément désireux d’entendre ?
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Pertinence des Tests Prédictifs
Le centre de contrôle et de prévention des maladies américain (CDC) a proposé des règles, réunies au sein d’un modèle ACCE (validité Analytique, validité Clinique, utilité Clinique et respect de l’Ethique), qui permettent d’évaluer la pertinence de développer un nouveau test génétique. Les critères fixés assurent que le test est réellement prédictif d’une maladie et que la valeur prédictive est satisfaisante. Le doublement du risque d’apparition de la maladie dans les années qui suivent est souvent considéré comme une valeur acceptable, mais ce seuil peut varier selon la gravité de la maladie et les conséquences pour le patient. En outre, le test doit être utile : un diagnostic positif doit pouvoir déclencher une prise en charge adaptée. En cancérologie, les tests permettent par exemple de renforcer la prévention ou le dépistage. Il existe toutefois des exceptions à cette règle : dans le cas de la maladie de Huntington un test génétique prédictif est disponible alors qu’il n’existe actuellement aucun moyen de prévenir le développement de la maladie ou de la traiter. Mais dans ce cas particulier et quelques autres, les patients évoquent le droit de savoir. La pertinence d’un test génétique prend également en compte le respect de la dimension éthique, avec par exemple la nécessité d’une fin médicale (et non eugénique).
Tests en Vente sur Internet : Dangers et Encadrement
Des tests génétiques sont vendus directement par internet par des sociétés extérieures au système de santé. Les tests proposés ne sont pas forcément validés et ces services sont souvent proposés sans aucune intervention de professionnels de santé. Ce manque constitue un risque de désinformation majeure sur les conséquences possibles des résultats, dans un sens ou dans l’autre. Un conseil en génétique est absolument fondamental pour encadrer toute réalisation de test génétique.
Il existe 229 laboratoires de génétique constitutionnelle postnatale en France. Leur activité est suivie par l’Agence de biomédecine, en collaboration avec Orphanet (portail de référence sur les maladies rares et les médicaments orphelins, coordonné par l’Inserm). Parmi eux, 200 pratiquent des tests de génétique moléculaire et 111 des tests de cytogénétique. Pour 60% des maladies qui bénéficient d’un test génétique (environ 880 sur 1 500), le diagnostic génétique est complexe et nécessite l’expertise d’un laboratoire particulier en France.
Tests Génétiques "Récréatifs" et Origines Ethniques
Près de 3 millions de Français sont déjà partis en quête de leurs origines génétiques. Notre pays continuant d'interdire les tests génétiques récréatifs pour des questions éthiques, ils ont envoyé leurs échantillons, contre une petite centaine d'euros, en direction surtout des États-Unis et d'Israël. C'est là que les leaders du marché, 23andMe et MyHeritage, analysent les génomes à la chaîne. Pour tous ces candidats qui se lancent dans la recherche supposée de leurs origines, une question s'impose : les kits vendus sur Internet seront-ils vraiment à la hauteur de leurs espérances ? Pas toujours…
Lorsqu'une personne envoie son ADN, la société promet de découvrir ses origines ethniques et de partir à la rencontre de lointains cousins. Concrètement, l'entreprise effectue un « génotypage » qui se limite à observer certains points choisis du génome. Cette analyse partielle est très inférieure à celle d'un véritable séquençage, où les 3 milliards de bases de l'ADN sont passés au crible. Bien entendu, sur notre génome, aucune étiquette n'indique par exemple « France » ou « Russie ». Mais notre ADN étant une sorte de mosaïque, on y trouve de petites sections portant les traces des migrations passées. La méthode des vendeurs de kits ADN consiste à comparer ces morceaux particuliers du génome de leur client avec ceux des populations de référence pour une partie du monde.
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Pour constituer ces populations de référence, les firmes ont utilisé des bases de données scientifiques publiques internationales. Depuis, elles ont constitué et affiné les leurs, appelées « panels », en se basant sur leurs informations clients (lieu de résidence, pays de naissance…). C'est là le point sensible. En effet, la fiabilité des résultats dépend de la précision et de la qualité de ce « panel ». De nombreux clients ont ainsi eu des surprises. Si l'on se place à l'échelle de nos continents, les étiquettes sont plutôt justes. Il est assez simple d'indiquer à grands traits qu'une personne est à 20 % d'origine africaine, 40 % européenne et 40 % asiatique. Mais lorsqu'il s'agit de préciser le pays, tout peut terriblement se compliquer.
Risques et Surveillance des Tests Génétiques
Un mémo du Pentagone demandait expressément aux militaires américains de ne pas utiliser ces kits. « Les tests génétiques grand public échappent largement à la régulation, et pourraient dévoiler des informations personnelles ou génétiques, et potentiellement […] entraîner des risques pour les forces armées en mission », indiquait le document, qui évoquait aussi « les inquiétudes croissantes, dans la communauté scientifique, que des forces extérieures utilisent les données génétiques dans des buts douteux, comme la surveillance de masse et la possibilité de suivre les individus à leur insu ». Les principaux fabricants de tests ont aussitôt répondu qu'ils veillaient scrupuleusement sur les données qu'ils récoltent, et qu'ils ne les partagent jamais sans le consentement de leurs clients. Mais l'avertissement des forces armées américaines pose une question de fond : au même titre que les traces numériques que nous laissons en permanence sur Internet, les informations génétiques risquent-elles d'être utilisées, partagées, revendues - ou piratées - sans même que l'utilisateur ne le sache ? Et risquent-elles de se retourner un jour contre les gens qui ont simplement envoyé un peu de leur salive pour en savoir plus sur leurs ancêtres ?
Prédisposition aux Maladies et Confidentialité
Même si les tests d'ADN dits « récréatifs » n'ont pas la précision de ceux proposés par les laboratoires médicaux, ils permettent de connaître les prédispositions d'un individu à de nombreuses pathologies : sur le site de 23andMe, la version « santé » du test, vendue 199 dollars (le double de la version de base), permet de connaître les prédispositions à une dizaine de maladies dont le diabète, la DMLA, Parkinson et certains types de cancer du sein - même si la pertinence de ces prédictions est sujette à caution. Que se passerait-il si ces informations très sensibles étaient communiquées à un patron ou un assureur ? En principe, il n'y a aucun risque : les sociétés proposant des tests s'engagent à ne pas partager les données avec les employeurs ou les sociétés d'assurance. Et même, en imaginant que ces derniers accèdent à des informations génétiques sur leurs salariés ou leurs assurés, la loi américaine leur interdit de s'en servir en vertu du « Genetic Information Nondiscrimination Act » (Gina), voté en 2008. Or, cette loi s'applique à toutes les entreprises… mais pas à l'armée américaine !
Utilisation des Données Génétiques par les Forces de l'Ordre
Un autre usage controversé des bases de données génétiques a émergé ces derniers mois : leur utilisation dans des enquêtes de police. En principe, l'accès à ces bases ne peut se faire que sur présentation d'un mandat délivré par un juge. Mais dans certains cas, les enquêteurs ont pu se passer de ce mandat, comme l'a montré l'arrestation d'un tueur en série par la police californienne en 2018. Avec des bases de données rassemblant des millions de profils génétiques, il devient statistiquement possible de retrouver les proches d'un suspect. Depuis, les principaux fabricants de kits ont indiqué qu'ils continueraient d'exiger un mandat - ce qu'aucun juge américain n'a encore fait à ce jour. Mais un concurrent plus petit, FamilyTreeDNA, s'est désolidarisé en autorisant le FBI, moyennant finances, à accéder librement à sa base de données… sans même en avertir ses clients.
Cadre Légal et Réglementation
En France, la loi bioéthique interdit les tests génétiques récréatifs « pour éviter toute dérive et exploitation de données personnelles très sensibles ». Ni l'Assemblée (en octobre) ni le Sénat (en janvier) n'ont levé cette interdiction. En Europe, le GDPR intègre les données génétiques dans les données à caractère personnel, et indique que le traitement de données génétiques « aux fins d'identifier une personne physique de manière unique » est interdit, sauf si « la personne concernée a donné son consentement explicite ». Aux Etats-Unis, les tests génétiques grand public (« direct to consumer ») sont en vente libre depuis 2013, et aucune loi n'encadre leur utilisation, y compris pour donner des prédispositions médicales à certaines maladies.
Identité Génétique et Polymorphismes
Les données génétiques, caractéristiques physiques de l’ADN contenues dans notre génome, constituent le plan de construction spécifique des membres de l’espèce homo sapiens. La publication de la première séquence totale de l’ADN humain en 2001 a déclenché une véritable révolution scientifique et socioculturelle. Le respect du « cahier des charges » que l’ADN contient est assuré par les 25 000 gènes contenus dans 1,5 % de l’ADN humain. Des milliers de courtes répétitions en tandem (Short Tandem Repeats, STR) également dénommées « microsatellites » ont été identifiées dans l’ADN humain, où elles comptent pour environ 3 % de la totalité du génome. Les calculs indiquent que la probabilité de rencontrer une coïncidence fortuite de profils, établis avec le panel des sondes STR disponibles, est extrêmement faible, et que lorsqu’une correspondance est établie pour l’ensemble des marqueurs de référence, elle doit pouvoir être retenue comme significative.
Les progrès effectués dans le domaine du séquençage de l’ADN, en particulier le développement des techniques de next generation sequencing (NGS), ont permis d’identifier un polymorphisme touchant localement un seul nucléotide toutes les 100 ou 300 paires de bases. Ces sites polymorphiques ont été dénommés SNP pour Single Nucléotide Polymorphism en anglais. On estime à plus de 10 millions le nombre de SNP par génome. De très nombreux SNP ont été associés à un risque plus élevé de développer des sensibilités médicamenteuses, à des particularités physico-chimiques de certains tissus et à des troubles métaboliques. Les techniques de détection ayant évolué rapidement, il est maintenant établi que plusieurs milliers de SNPs sont associés à l’expression de traits humains, physiques et comportementaux ainsi qu’à des pathologies diverses. Les SNP sont des données génétiques transmises selon les lois de l’hérédité. La combinaison des SNPs propres à chaque individu contribue donc à son identité génétique.
Risques et Enjeux Éthiques
Un résumé des principales critiques concernant l’intégration des profils d’individus innocents dans les bases de données génétiques fut présenté au cours d’une table ronde organisée par le National Institute of Justice en 2011 : « En premier lieu, on se doit de prendre en compte les profondes implications judiciaires relatives à l’utilisation d’une technologie qui a pour effet de mettre sous surveillance génétique des individus principalement définis par la race et la classe. Deuxièmement, en ciblant les membres innocents d’une famille pour effectuer une surveillance génétique, la recherche familiale discrédite la justification originale avancée pour l’utilisation des banques de données d’ADN et dévalue les principes fondamentaux essentiels à notre démocratie. Si elle permit de faire progresser significativement des enquêtes concernant des affaires non résolues, cette approche a déclenché un questionnement vif concernant les limites éthiquement acceptables de l’extension des bases de données.
Au début du mois de janvier, un nombre important de personnes avait déjà eu recours à un test de généalogie moléculaire. Le risque encouru, à l’échelle individuelle, par la violation d’une masse de données encryptées peut paraître aujourd’hui insignifiant. Mais qu’en sera-t-il lorsque les outils de compilation et d’analyse de data permettront effectivement d’identifier les individus au travers des données génétiques qui les caractérisent ? Qu’adviendra-t-il dans quelques dizaines d’années des masses de données accumulées par des compagnies de génotypage qui auront été soumises à plusieurs opérations de rachat-fusion ?
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