La trisomie 21, également connue sous le nom de syndrome de Down, est l’anomalie chromosomique la plus fréquente chez l’espèce humaine. Elle se caractérise par la présence d'un chromosome 21 supplémentaire, ce qui entraîne diverses particularités phénotypiques. Cet article explore les mécanismes de la fécondation et de la méiose impliqués dans la survenue de la trisomie 21, ainsi que les différentes origines possibles de cette anomalie.
Les Fondamentaux : Chromosomes, Caryotype et Aneuploïdie
Pour bien comprendre la trisomie 21, il est essentiel de rappeler quelques notions de base en génétique. Une cellule humaine diploïde possède 23 paires de chromosomes, soit un total de 46 chromosomes. Ces paires sont numérotées de 1 à 22 (autosomes), la 23ème paire étant constituée des chromosomes sexuels X et Y (gonosomes). Les chromosomes sont constitués d'ADN condensé autour de protéines et n'adoptent leur forme caractéristique de bâtonnets que lors de la mitose ou de la méiose.
Le caryotype est l'examen des chromosomes au microscope. Il permet d'observer les 46 chromosomes de n'importe quelle cellule humaine en division, spontanée ou induite. Le caryotype peut révéler des aberrations chromosomiques, notamment des aneuploïdies (nombre anormal de chromosomes) ou des anomalies de structure (chromosomes remaniés).
Les aneuploïdies peuvent affecter les autosomes ou les chromosomes sexuels. Si la plupart des aneuploïdies sont létales à un stade précoce du développement embryonnaire, certaines sont compatibles avec une grossesse évolutive, bien que souvent non viables. Les trisomies 13, 18 et 21 sont les seules viables chez l’espèce humaine.
Trisomie 21 : Une Anomalie Chromosomique Viable et en Progression
La trisomie 21 se caractérise par la présence de trois chromosomes 21 au lieu de deux. C'est l'anomalie chromosomique la plus courante à la naissance et une pathologie dont l'espérance de vie est en constante augmentation. En France, l'espérance de vie des personnes atteintes de trisomie 21 est passée de 9 ans en 1960 à plus de 60 ans aujourd'hui pour la moitié des patients. Ces progrès sont dus aux avancées de la médecine, qui ont permis une meilleure prise en charge des comorbidités multiples associées à la trisomie 21. Les progrès chirurgicaux ont notamment amélioré la survie des patients atteints de cardiopathies congénitales ou de malformations digestives. La prise en charge de l'hypothyroïdie et de la sensibilité aux infections a également été essentielle. L'amélioration de la prise en charge sociale et médicale a également joué un rôle majeur.
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Les personnes atteintes de trisomie 21 présentent diverses caractéristiques, telles qu'une nuque large, un visage de forme spécifique, des malformations viscérales (cardiopathie, malformation digestive), des problèmes métaboliques et un retard mental plus ou moins important.
Origines de la Trisomie 21 : Méiose et Non-Disjonction
Dans sa forme la plus courante, la trisomie 21 résulte de la fécondation d'un gamète possédant deux chromosomes 21 par un gamète possédant un chromosome 21. Le plus souvent, l'anomalie provient de l'ovocyte. En effet, le vieillissement des ovocytes favorise les anomalies méiotiques qui conduisent à la trisomie.
Normalement, un gamète ne possède qu'un seul chromosome 21. La présence de deux chromosomes 21 peut être due à une non-disjonction des chromosomes homologues lors de la première division de méiose, ou des chromatides sœurs lors de la seconde division de méiose. La trisomie 21 est alors dite libre et homogène. Libre, car il y a bien trois chromosomes 21, non liés à un autre chromosome, donc une formule à 47 chromosomes. Homogène, car l’ensemble des cellules du zygote porte la trisomie.
De telles méioses produisent également des gamètes sans chromosome 21. Si un tel gamète féconde un gamète possédant un chromosome 21, l’embryon résultant possédera trois chromosomes 21.
Il existe une autre possibilité : une non-disjonction peut survenir chez la personne trisomique, au tout début de son développement embryonnaire. Dans ce dernier cas, on assiste à une trisomie 21 mosaïque : seule une partie des cellules de l’individu sont trisomiques.
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Trisomie 21 et Translocation
Le phénotype des personnes atteintes de trisomie 21 s'explique par la présence en triple exemplaire de certains gènes portés par le bras long du chromosome 21. Par conséquent, d'autres anomalies chromosomiques peuvent conduire à ce phénotype, notamment la translocation d'un chromosome 21 sur un autre chromosome. On observe alors une trisomie 21 non libre, avec une formule à 46 chromosomes.
Translocation Réciproque
Une translocation réciproque correspond à un échange de matériel entre deux chromosomes. Cela peut concerner n'importe quel autosome ou gonosome. Ainsi, en cas de translocation réciproque 7;21, un fragment terminal de chromosome 7 est échangé contre un fragment terminal de chromosome 21. On se retrouve donc avec un chromosome 7 tronqué et ayant hérité d’un morceau de 21, et un chromosome 21 tronqué ayant hérité d’un morceau de chromosome 7. Ces chromosomes sont appelés « dérivés de translocation ». Bien sûr, ils sont en paires avec, respectivement, un chromosome 7 normal, et un chromosome 21 normal. L’individu porteur de cette translocation réciproque, porte 46 chromosomes. Il est en bonne santé, car tout le matériel chromosomique est présent en quantité normale, mais « mal rangé », ce qui n’occasionne pas de phénotype particulier. En revanche, en cas de grossesse il y a un risque important de transmission d’une anomalie chromosomique déséquilibrée. L’individu peut en effet transmettre son chromosome 7 anormal et son chromosome 21 normal. Dans ce cas on a donc un zygote qui porte trois fois le même fragment de chromosome 21 (celui de chacun des deux chromosomes 21 et celui présent sur le chromosome 7). Cet individu a une trisomie 21 partielle, mais également une monosomie partielle du chromosome 7. Dans ces circonstances, le zygote n’aura pas de trisomie 21 partielle si et seulement si son parent lui a transmis ses chromosomes 7 et 21 normaux ensemble, ou ses chromosomes 7 et 21 remaniés ensemble. La genèse du déséquilibre est liée à la formation d’appariements non pas deux à deux des chromosomes homologues lors de la méiose, mais 4 à 4 (figure tétravalentes), avec donc 16 possibilités de disjonction. On comprend également que de nombreuses possibilités sont très déséquilibrées et donneront des fausses couches précoces.
Translocation Robertsonienne
Un autre type de translocation existe : la translocation robertsonienne. Dans ce cas, on observe la fusion complète de deux chromosomes différents, par exemple d'un chromosome 21 complet avec un chromosome 14 complet. L’individu porteur d’une telle translocation équilibrée, a donc 45 chromosomes et est en bonne santé (par exemple : 1 chromosome 21 + 1 chromosome 14 + 1 chromosome 14;21, soit 3 chromosomes au lieu de 4).
Seuls les chromosomes acrocentriques peuvent donner lieu à des translocations robertsoniennes. Il y en a cinq dans l’espèce humaine, les chromosomes 13, 14, 15, 21 et 22 (groupes D et G du caryotype). La particularité de ces chromosomes est d’avoir un centromère très « haut », avec un bras court (bras p), quasi inexistant, et porteur uniquement d’hétérochromatine avec des séquences répétées (microsatellites) et dépourvues de gènes. Les bras courts ayant peu d’importance et étant relativement similaires d’un chromosome acrocentrique à un autre, ils peuvent être perdus et provoquer la fusion de deux chromosomes acrocentriques.
Un point intéressant est que le risque de récidive, c’est-à-dire la probabilité d’avoir un enfant de phénotype type trisomie 21, est différent selon les translocations (on parle de récidive car ces analyses chromosomiques sont réalisées en général suite à la naissance d’un premier enfant atteint de trisomie 21). Ce risque est à calculer au cas par cas pour les translocations réciproques, selon les points de cassures chromosomiques ; il est bien connu pour les translocations robertsoniennes.
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On constate donc qu’un parent porteur d’une translocation du chromosome 21 sur lui-même (translocation dite robertsonienne) est assuré d’avoir un enfant atteint. En effet les deux bras longs des chromosomes 21 sont désormais portés par un même « chromosome ». Ses gamètes sont donc assurés d’être soit porteurs de ce « chromosome », soit sans chromosome 21 du tout. Après fécondation, on obtient donc un embryon qui est soit trisomique 21 (trois bras longs 21), soit monosomique 21. Or la monosomie 21 est létale.
Dépistage et Variabilité de la Trisomie 21
La trisomie 21 est la principale altération du caryotype à la naissance. Sous le terme très général de trisomie 21, ou syndrome de Down, on regroupe en fait une multitude de cas différents, aussi bien par l’explication du phénotype (trisomie libre et homogène, translocation, etc.) que par la gravité du phénotype. Si la trisomie 21 est si importante en termes de nombre d’individus atteints, c’est parce que c’est l’une des rares anomalies chromosomiques viables. Un dépistage prénatal (échographies, analyses biochimiques, voire caryotype, etc.) est ainsi mené lors du suivi d’une grossesse.
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