La recherche sur la trisomie 21 (T21), également connue sous le nom de syndrome de Down, a connu des avancées considérables ces dernières années. L'utilisation de modèles de souris trisomiques a joué un rôle essentiel dans ces progrès, permettant aux chercheurs de mieux comprendre les mécanismes complexes de ce syndrome et de développer de nouvelles approches thérapeutiques.
Progrès récents dans la recherche sur la trisomie 21
Depuis la découverte dans les années 60 d’un chromosome surnuméraire dans le syndrome de Down, et son séquençage complet en 2000, des progrès significatifs ont été réalisés dans la compréhension des quelque 300 gènes qui le constituent. De nombreux essais cliniques sont en cours dans le monde, dont deux actuellement en France.
Cibler les gènes spécifiques
Parmi ces gènes, DYRK1A a fait l’objet de plusieurs études. La dernière en date est conduite par une société de biotechnologie bretonne, Perha Pharmaceuticals, qui teste un médicament qui, en inhibant les effets de ce gène, améliorerait les capacités cognitives.
Neurotransmetteurs et récepteurs
D’autres travaux portent sur un neurotransmetteur, GABA (pour gamma-aminobutyric acid), présent en excès dans le cerveau des personnes atteintes de trisomie 21. L’hypothèse testée est qu’en diminuant l’excès de GABA, on parvienne à améliorer le fonctionnement du cerveau et restaurer les déficits cognitifs. Dès 2011, une équipe de l’Institut du cerveau a montré, chez une souris porteuse de T21, les effets thérapeutiques d’une molécule bloquant l’effet du neurotransmetteur GABA.
Une des pistes explorées aujourd’hui concerne un récepteur particulier, appelé CB1. Une société de biotechnologie bordelaise, Aelis Farma, a développé une molécule qui inhibe ce récepteur spécifique. Une première étude clinique sur 29 adultes porteurs de trisomie 21 a montré une amélioration de leurs capacités comportementales et cognitives. Une étude internationale doit maintenant confirmer ces résultats.
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Une équipe franco-suisse, Inserm et centre hospitalier universitaire vaudois, a mené une étude pilote sur l’effet de l’injection d’une hormone, la GnRH, dont les mécanismes de production sont dérégulés chez les personnes atteintes de T21, sur leurs fonctions cognitives, avec des résultats prometteurs chez les patients traités pendant 6 mois.
Importance des modèles murins
Les modèles murins de la trisomie, des cobayes qui présentent des défauts récurrents de la mémoire et de l’apprentissage, sont un premier motif d’espoir. Directeur de l’Institut clinique de la souris au sein de l’Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire d’Illkirch (CNRS, Inserm), Yann Hérault, l’un des lauréats, est un expert reconnu de la recherche fondamentale sur ces modèles, qu’il a grandement contribué à créer et à valider.
« Lorsque nous avons commencé ces travaux, dans les années 2000, raconte-t-il, la séquence des génomes chez l’homme et la souris n’était pas encore connue. L’ordre des gènes sur les chromosomes 21 et les régions similaires dans le génome de la souris étaient à peine identifiés. »
« La majeure partie des traits associés à la trisomie 21 - défaillances intellectuelles, morphologie cranio-faciale - a pu être reproduite chez ces rongeurs à un point de similitude morphologique vraiment surprenant », poursuit Yann Hérault.
« Nous avons pu mettre en évidence que certaines régions seulement du chromosome 21 étaient impliquées dans les déficiences intellectuelles », explique le lauréat, qui a aussi pu montrer que la surexpression d’une certaine enzyme qui participe à la neurotransmission, la cystathionine bêta-synthase (CBS), conduisait à elle seule à des déficits de mémoire.
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Recherche translationnelle
L’édition de cette année exprime bien l’intérêt de la Fondation Jérôme-Lejeune pour la recherche « translationnelle », qui fait le lien entre recherche fondamentale et sa traduction pour les patients, une approche double et une sensibilisation à l’aspect aussi bien clinique que génétique, dont le professeur Jérôme Lejeune fut lui-même un pionnier.
Même si, en ce qui concerne la biologie basique d’un cerveau, l’être humain est très proche des autres mammifères, une souris n’est pas un homme. « La comparaison n’est bien sûr pas valable pour les tâches qui requièrent le langage, précise Lynn Nadel, mais l’aptitude d’une souris à se repérer dans un labyrinthe, à visualiser un parcours dépend, comme chez l’être humain, des fonctions liées à l’hippocampe. Il est vraiment possible de faire des comparaisons entre les humains et les modèles animaux. »
« Cette translation se fait d’ailleurs pour un grand nombre d’études métaboliques, justifie de son côté Yann Hérault. Les mécanismes de régulation du diabète, par exemple, sont très semblables. »
Diversité des manifestations et recherche de dénominateurs communs
Bien que considérée comme une maladie génétique de l’intelligence, celle-ci n’affecte pas seulement le cerveau mais aussi le cœur, les intestins, la morphologie cranio-faciale ou les mains. Roger Reeves s’est attaché à la recherche de dénominateurs communs pouvant expliquer une telle diversité. Ses travaux l’ont notamment mené sur « la voie Sonic Hedgehog » (du nom d’un héros de jeu vidéo), un facteur de croissance qui se manifeste à de nombreuses reprises au cours du développement et dont la surexpression conduit à de nombreux problèmes. Travaillant sur l’antagoniste de ce facteur, nommé SAC (Sonic Hedgehog Antagonist), Roger Reeves est parvenu à montrer qu’un cervelet traité avec cette molécule retrouvait son apparence normale.
Inactivation du chromosome 21 surnuméraire
Dernière piste : inactiver partiellement le chromosome 21 surnuméraire, un mécanisme qui se produit naturellement au cours du développement des embryons de sexe féminin, chez qui l’un des deux chromosomes X est inhibé.
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Étude franco-suisse sur l'hormone GnRH et la trisomie 21
Une étude franco-suisse publiée dans Science fait état d’un potentiel traitement des troubles cognitifs chez les personnes porteuses de trisomie 21. Le traitement envisagé ici est une hormone, la GNRH, produite naturellement par le corps et donnée dans ce cadre-là en quantité physiologique. C'est un traitement prometteur puisque sans effet secondaire important.
La première partie est une étude chez la souris : il s’agit d’un modèle de trisomie 21 qui possède aussi des déficits cognitifs et olfactifs. En administrant pendant 15 jours cette GNRH, ce traitement, les chercheurs ont démontré une restauration de ces fonctions. Les souris retrouvaient l’odorat et devenaient capables de discriminer des objets entre eux.
Dans la seconde partie de l'étude, les chercheurs ont administré le même traitement à 7 hommes porteurs de trisomie 21. Pas de changement pour l'olfaction, en revanche, une amélioration spectaculaire des performances cognitives, à savoir une meilleure représentation tridimensionnelle, meilleure compréhension des consignes et amélioration du raisonnement et de l'attention. Mais la prudence est de mise : il s’agit d’un test pilote, d’une très petite cohorte, sans contrôle, mais qui donne le feu vert à un test de plus grande envergure.
Dysfonctionnement des neurones à GnRH identifié dans la trisomie 21
De récentes découvertes ont suggéré que les neurones exprimant l’hormone GnRH (Gonadotropin-Releasing Hormone), connus pour réguler la reproduction via l’hypothalamus, auraient aussi une action dans d’autres régions du cerveau avec un rôle potentiel sur d’autres systèmes, tels que celui de la cognition.
Partant de cette idée, le groupe de chercheurs du laboratoire Lille neuroscience & cognition, mené par Vincent Prévot, directeur de recherche Inserm, a étudié le mécanisme de régulation de la GnRH sur des souris modèles de la trisomie 21. Le laboratoire a ainsi démontré que cinq brins de micro-ARN régulant la production de cette hormone et présents sur le chromosome 21 étaient dérégulés. Ce chromosome surnuméraire entraîne alors des anomalies dans les neurones secrétant la GnRH. Ces résultats ont été confirmés aux niveaux génétique et cellulaire. Les scientifiques de l’Inserm sont ainsi parvenus à démontrer que les déficiences cognitives et olfactives progressives de ces souris étaient étroitement liées à une sécrétion de GnRH dysfonctionnelle.
Les scientifiques de l’Inserm ont ensuite réussi à démontrer que la remise en fonction d’un système GnRH physiologique permettait de restaurer les fonctions cognitives et olfactives chez la souris trisomique.
Ces résultats chez la souris ont été discutés avec Nelly Pitteloud, professeure à la Faculté de biologie et médecine de l’Université de Lausanne et cheffe du Service d’endocrinologie, diabétologie et métabolisme du CHUV. Les chercheurs ont donc décidé de tester l’efficacité d’un traitement de GnRH pulsatile sur les déficits cognitifs et olfactifs des souris trisomiques, selon un protocole identique à celui utilisé chez l’humain. Au bout de 15 jours, l’équipe a démontré une restauration des fonctions olfactives et cognitives chez les souris.
D’un point de vue clinique, les performances cognitives ont augmenté chez 6 des 7 patients : meilleure représentation tridimensionnelle, meilleure compréhension des consignes, amélioration du raisonnement, de l’attention et de la mémoire épisodique. En revanche, le traitement n’a pas eu d’impact sur l’olfaction. Ces mesures de l’amélioration des fonctions cognitives étaient associées à un changement de la connectivité fonctionnelle observée par imagerie cérébrale.
Ces données suggèrent que le traitement agit sur le cerveau en renforçant notamment la communication entre certaines régions du cortex.
Création de souris porteuses d’une copie presque complète du chromosome 21 humain
Des scientifiques britanniques sont parvenus à construire des souris porteuses d’une copie presque complète du chromosome 21 humain. Cette lignée pourrait se révéler être un modèle utile pour l’étude de la trisomie 21 ou syndrome de Down.
Aidee O’Doherty et son équipe ont inséré une copie du chromosome 21 humain dans des cellules souches embryonnaires de souris. Ils ont ainsi été en mesure de sélectionner une lignée porteuse d’un fragment de ce chromosome avec 90% des gènes normalement retrouvés sur le chromosome 21 humain.
Modèles murins et hypothèse DSCR
En 1989, la description par Rhamani de patients au phénotype de syndrome de Down, mais porteurs d’uniquement deux chromosomes 21, dont l’un possédait une petite région dupliquée, a permis de suspecter l’implication forte et quasi exclusive de cette région dans le syndrome de Down. Si on arrivait à montrer - hypothèse attrayante - que c’est bien la triplication de la région DSCR qui est à l’origine des troubles trisomiques, le résultat serait particulièrement intéressant parce qu’il permettrait de resserrer la recherche sur 33 gènes au lieu de 231. Ce serait donc parmi eux qu’il faudrait rechercher la cible de médicaments susceptibles de soulager les troubles qui s’aggravent au cours de la vie du trisomique 21 : sensibilité aux infections respiratoires, prédisposition aux leucémies, Alzheimer précoce, etc.
Pour explorer cette hypothèse, il était nécessaire de disposer d’un modèle animal chez lequel on puisse produire aussi bien une trisomie totale qu’une trisomie partielle avec triplication de la seule DSCR. Cependant la tâche fut loin d’être aisée. En effet, chez la souris les orthologues du chromosome 21 humain sont répartis sur trois chromosomes : le 10, le 16 et le 17. Et si le 16 porte la majorité de ces derniers, il héberge aussi des gènes qui, s’ils viennent à être tripliqués, conduisent à la mort de l’animal.
Un chromosome murin a été construit avec les orthologues de la seule DSCR. Puis une souris a été produite, portant ce chromosome à l’état tripliqué. Toutes mesures faites, le phénotype crânio-facial trouvé n’était pas celui du syndrome de Down. La mâchoire, par exemple, est plus longue que la normale, alors qu’elle est plus courte chez la souris trisomique. Deuxième étape : simple duplication de la DSCR, mais triplication des autres orthologues du chromosome humain. Un autre chromosome murin a été construit, excluant la DSCR, mais conservant les autres orthologues du chromosome 21 humain (modèle long). Puis il a été associé, grâce à des croisements adéquats, à deux orthologues complets du chromosome 21 humain (modèle long).
Les modèles murins ont donc fait voler en éclats l’hypothèse attrayante de la DSCR. Et ce qui est vrai chez la souris risque fort de l’être aussi chez l’Homme, si l’on se réfère à la forte conservation des gènes observés entre ces deux espèces. L’hypothèse à explorer devient à présent la suivante : l’apparition du syndrome de Down chez l’Homme impliquerait de nombreux gènes des chromosomes 21, peut-être en interaction avec le reste du génome.
Autres approches thérapeutiques et de prise en charge
Si, pour le moment, il n’existe pas de traitement médicamenteux disponible, les progrès de la recherche sont tels qu’il est permis d’imaginer en voir bientôt arriver sur le marché. À ce jour, ce sont les seules qui fonctionnent. La stimulation constante des personnes porteuses de trisomie 21 est une source d’amélioration importante. Ainsi, les thérapies comportementales, l’ergothérapie et une activité physique adaptée sont des sources de progrès. Une attention particulière doit être portée à la nutrition pour limiter les risques de diabète et d’obésité. Par ailleurs, en raison de leur vulnérabilité accrue aux maladies, les personnes atteintes de trisomie 21 doivent avoir un suivi médical renforcé.
On sait que le sommeil est indispensable aux bonnes performances cognitives. Or, les personnes atteintes de T21 sont particulièrement exposées au syndrome d’apnées obstructives du sommeil (SAOS). Dans une récente étude, une équipe de l’hôpital Necker a montré les bénéfices du dépistage et de la prise en charge précoces de ce syndrome, par une chirurgie des voies aériennes supérieures, sur le développement intellectuel et comportemental des enfants porteurs de T21.
Trisomie 21 et maladie d’Alzheimer
Les personnes avec T21 ont un risque très élevé de développer de manière précoce une maladie d’Alzheimer. En effet, le gène précurseur des peptides amyloïdes, APP, responsables des lésions spécifiques de cette maladie, se trouve sur le chromosome 21, que les personnes atteintes de T21 en possèdent en trois exemplaires.
Pendant longtemps ces patients étaient systématiquement exclus des essais cliniques sur les traitements contre la maladie d’Alzheimer. Aujourd’hui, avec l’autorisation aux États-Unis et en Europe, d’immunothérapie par anticorps anti-amyloïdes, nous avons bon espoir qu’un essai clinique les incluant soit autorisé en France. Un laboratoire suisse, AC Immune, est en train d’évaluer l’efficacité d’un vaccin expérimental contre ces peptides amyloïdes, et donc contre la maladie d’Alzheimer. Il prévoit d’ouvrir sa cohorte aux personnes porteuses de T21. Inclure ces patients dans les essais cliniques présente le double avantage de mesurer rapidement l’efficacité des traitements sur les maladies neurodégénératives de type Alzheimer et de leur faire bénéficier de traitements qui vont significativement améliorer leur qualité de vie.
Recherche croisée entre la trisomie 21 et la maladie d’Alzheimer
Même s’il s’agit d’un des mérites de la recherche croisée (les anglophones parlent de crossfertilization), qu’une maladie puisse « venir au secours » d’une autre a quelque chose de paradoxal. C’est pourtant ce que pourrait offrir le lien entrevu entre la trisomie 21 et la maladie d’Alzheimer.
Les progrès de la recherche ayant permis d’augmenter l’espérance de vie des personnes trisomiques, il a été possible de constater que celles-ci - au nombre d’environ 65 000 en France - étaient particulièrement exposées à cette maladie neurodégénérative. Une population à haut risque dont le suivi pourrait être riche d’enseignements et bénéficier, de ce fait, de plus de financements, ceux-ci étant jusqu’à présent réduits aux fondations privées.
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