La trisomie est une anomalie chromosomique caractérisée par la présence d'un chromosome supplémentaire au niveau d'une paire de chromosomes. À l'inverse, la monosomie désigne la perte d'un des deux chromosomes d'une paire. Cet article explore en détail la séparation chromosomique, les mécanismes de la trisomie, et les différentes formes de cette anomalie.
La Méiose : Division Cellulaire Essentielle
La méiose est un processus de division cellulaire crucial pour la reproduction sexuée. Elle se compose de deux divisions cellulaires successives. La première division sépare les paires de chromosomes ou bivalents, réduisant ainsi de moitié le nombre de chromosomes. La seconde division sépare les chromatides de chaque chromosome. Le nombre de chromosomes n’est pas réduit, on passe simplement de deux cellules à n chromosomes doubles chacune à 4 cellules à n chromosomes simples chacune. On parle de division équationnelle.
Brassage Chromosomique
Lors de cette division, il y a un brassage des chromosomes de part et d’autre de l’équateur de la cellule, ce que l'on appelle le brassage inter-chromosomique. De plus, lors de la méiose en prophase de première division, des échanges de portions de chromatides se produisent entre les chromosomes homologues d’une même paire, au moment où ils sont étroitement accolés. Ce phénomène est le crossing-over : des allèles d’un chromosome peuvent alors être échangés avec les allèles portés par le chromosome homologue.
Importance de la Méiose
Si nous possédons 23 paires de chromosomes, c’est parce que nous en avons reçu un de chaque sorte de chacun de nos parents. La méiose assure donc la transmission du matériel génétique de manière équilibrée et diversifiée.
Anomalies Chromosomiques et Trisomies
Les anomalies chromosomiques constitutionnelles constituent une cause fréquente d'anomalie du développement embryo-fœtal. Les anomalies chromosomiques sont à l'origine d'environ 50 % des avortements spontanés survenant pendant le premier trimestre de la grossesse. Ce type d’anomalies touche toutes les paires de chromosomes. Dans la plupart des cas, ces anomalies sont éliminées car les embryons formés ne sont pas viables : on parle d’avortement spontané.
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Types d'Anomalies Chromosomiques
Deux grands types d'anomalies chromosomiques peuvent être diagnostiqués :
- Anomalies de nombre des chromosomes (aneuploïdies): Le caryotype normal comporte 23 paires de chromosomes, soit 46 chromosomes. Ces anomalies peuvent être homogènes (présentes dans toutes les cellules), ou en mosaïque (présentes dans une proportion variable de cellules).
- Anomalies de structure des chromosomes: Elles résultent de la survenue de cassures chromosomiques suivies par un ou plusieurs recollements anormaux. Les anomalies de structure peuvent affecter un chromosome, ou plusieurs chromosomes (par exemple les translocations).
Origine des Aneuploïdies
L'origine des anomalies homogènes se situe soit au moment de la méiose pendant le processus qui aboutit à la formation des cellules reproductrices soit lors des premières divisions mitotiques du zygote, (ovule) après la fécondation. Le facteur de risque prédominant des anomalies de disjonction chromosomique méiotique est l'âge maternel élevé.
Trisomies et Monosomies
L'on parle de trisomie en présence d'un chromosome supplémentaire, d'une monosomie en cas de perte d'un des deux chromosomes d'une paire chromosomique. Les trisomies les plus fréquentes à la naissance sont les trisomies 21, 18 et 13 et la trisomie 8 en mosaïque. Les trisomies des chromosomes sexuels sont très fréquentes et portent aussi bien sur l'X que sur l'Y : 47,XXX , 47,XXY , 47,XYY. Les monosomies autosomiques sont rarement observées à la naissance du fait, car probablement non viables avec un arrêt précoce de la grossesse. Concernant les chromosomes sexuels, la monosomie X est fréquente, responsable du syndrome de Turner.
Dépistage et Diagnostic Prénatal
Le dépistage chromosomique prénatal est proposé à toutes les femmes enceintes quel que soit son âge et ses antécédents. Ce dépistage est actuellement basé sur l'étude combinée de marqueurs échographiques (mesure de l'épaisseur de la nuque fœtale) et marqueurs biologiques (dosage de plusieurs substances dans le sang maternel) au premier trimestre de grossesse.
Le diagnostic prénatal des anomalies chromosomiques est fondé sur l'analyse du caryotype fœtal. Il se fait toujours en accord avec les parents après une consultation médicale de conseil génétique. Un caryotype fœtal est proposé aux couples à risque élevé pour ces anomalies, que ce risque soit prévisible avant le début de la grossesse (antécédent familial d'anomalie chromosomique) ou imprévisible (dépistage chromosomique plaçant cette grossesse dans un groupe à risque, mise en évidence d'anomalies échographiques).
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Trisomie 21 (Syndrome de Down)
La trisomie 21 est une forme viable d’anomalie de nombre et touche 1 enfant sur 800. Appelé également syndrome de Down, les signes cliniques sont très nets. La trisomie 21 est une anomalie chromosomique définie par la présence d'un chromosome 21 surnuméraire (trisomie 21 complète) ou de la présence d'un fragment de chromosome 21 surnuméraire (trisomie partielle). Le dépistage et le diagnostic prénatal chromosomiques ont entraîné dans les pays concernés, une diminution signification de l'incidence à la naissance.
Causes de la Trisomie 21
Dans 92,3 % des cas, la trisomie 21 est due à la présence de trois chromosomes 21 indépendants. La cause la plus courante de cette trisomie (soit 61.7% des cas) est une mauvaise répartition des chromosomes homologues lors de la première division de méiose maternelle ce qui produit soit un ovocyte présentant un chromosome supplémentaire soit un ovocyte à qui il manque 1 chromosome. Dans cette anomalie de première division, il y a absence de séparation des chromosomes homologues de la paire 21.
Dans 15,3 % des cas, l’anomalie de division se passe en deuxième division de méiose maternelle. Dans ce cas la première division se réalise correctement et la paire de chromosomes doubles n°21 est séparée. Lors de la deuxième division, l’ovocyte II subira une anomalie de distribution : les chromatides sœurs du chromosome double 21 seront bien séparées mais non distribuées de part et d’autre de l’équateur. Ainsi si les deux chromatides restent dans la cellule destinée à être fécondée (l’ovule), celle-ci engendrera une cellule-oeuf présentant une trisomie 21.
Pour les cas restants de trisomie 21, cette dernière est due à la présence de deux chromosomes 21 indépendants et d’un chromosome 21 fusionné avec un autre chromosome comme le chromosome 13. Même s’il n’y a pas trois chromosomes 21 visibles au caryotype, l’information du chromosome 21 est présente en trois exemplaires car on la retrouve sur le chromosome 13.
Manifestations Cliniques
Ce syndrome se caractérise par une déficience intellectuelle constante mais variable, le plus souvent légère à modérée, une hypotonie musculaire et une laxité articulaire fréquentes, des signes morphologiques caractéristiques. Un suivi médical doit être mis en place en raison de l'existence de malformations congénitales fréquemment associées (malformations cardiaques et digestives notamment) ou de complications : troubles sensoriels, épilepsie, leucémies, pathologies auto-immunes et endocriniennes, vieillissement prématuré tant sensoriel que neuro-cognitif (maladie d'Alzheimer). L'espérance de vie médiane est actuellement supérieure à 50 ans.
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Diagnostic et Origine
Le caryotype permet de poser le diagnostic, d'établir l'origine de l'anomalie (accidentelle en cas de trisomie libre avec trois chromosomes indépendants, possiblement héritée d'un parent porteur d'une translocation équilibrée en cas de trisomie par translocation) et ainsi de d'établir la probabilité de récidive pour les apparentés.
Prévalence
La population de femmes qui résident et accouchent à Paris a la particularité d'être plus âgée que les femmes accouchant en France. La fréquence de la trisomie augmentant avec l'âge maternel, il n'est donc pas surprenant que la prévalence de la trisomie 21 soit plus élevée à Paris que dans les autres régions.
Autres Trisomies Autosomiques
Outre la trisomie 21, d'autres trisomies autosomiques existent, bien que moins fréquentes et souvent associées à une survie plus courte.
Trisomie 18 (Syndrome d'Edwards)
La trisomie 18 est une anomalie chromosomique due à la présence d'un chromosome 18 supplémentaire. Elle est caractérisée par un retard de croissance, de malformations viscérales touchant tous les organes dont le cœur dans plus de 90 %, les membres (pieds bots, mains et doigts repliés et fixés), le tube neural (anencéphalie, spina bifida) le tube digestif, les reins, la face (fente labio-palatine). Plus de 95 % des fœtus atteints décèdent in utero. Hypotonie et difficultés de succion dans les premières semaines évoluent vers une hypertonie, avec quasi-absence de contact. Un retard psychomoteur sévère est constant.
Trisomie 13 (Syndrome de Patau)
La trisomie 13 est une anomalie chromosomique due à la présence d'un chromosome 13 supplémentaire. Elle est caractérisée par l'association de malformations cérébrales (holoprosencéphalie notamment), de dysmorphie faciale avec fréquence des fentes labio-palatines, d'anomalies oculaire (microphtalmie)s, de malformations des mains (polydactylie), de malformations viscérales (cardiopathie) et d'un retard psychomoteur très sévère. Plus de 95 % des fœtus atteints décèdent in utero. La présentation neurologique est sévère : hypotonie, hyporéactivité avec quasi-absence de contact. Les anomalies faciales sont variables. La moitié des enfants décèdent le premier mois et 90 % avant 1 an de complications cardiaques, rénales ou neurologiques.
Trisomie 8 en Mosaïque (Syndrome de Warkany)
La trisomie 8 en mosaïque, encore appelée le syndrome de Warkany, se définit par la présence d’un chromosome 8 supplémentaire, uniquement dans certaines populations de cellules de l’organisme (trisomie en mosaïque). Son incidence annuelle est comprise entre 1 cas pour 25 000 naissances et 1 cas pour 50 000 naissances. La prise en charge des enfants atteints de la trisomie 8 en mosaïque est pluridisciplinaire, adaptée aux problèmes spécifiques de l’enfant. Une chirurgie cardiaque peut être proposée dans le cas de certaines anomalies cardiaques. Si les malformations congénitales ne sont pas graves, l’espérance de vie de ces enfants est normale et certains peuvent même avoir des enfants.
Trisomie 22
La trisomie 22 correspond à la présence d’un chromosome supplémentaire sur la 22ème paire de chromosomes. Si trois chromosomes 22 entiers sont présents, le fœtus meurt avant la naissance. En revanche, si seulement une partie de chromosome 22 est présente en plus de la paire normale ou dans le cas de forme mosaïque, l’enfant peut vivre. Parmi les anomalies oculaires associées à la trisomie 22, se trouve le colobome de l’iris, qui rappelle la forme de la pupille du chat. La maladie est alors surnommée le syndrome du cat eye (ou syndrome des yeux de chat en français). Un traitement chirurgical est nécessaire pour les malformations digestives et cardiaques.
Trisomies des Chromosomes Sexuels
Les anomalies des chromosomes sexuels peuvent également entraîner des trisomies, avec des manifestations cliniques variées.
Syndrome de Turner (Monosomie X)
Le syndrome de Turner est une affection chromosomique liée à l'absence complète (monosomie X) ou partielle d'un chromosome X. L'origine en est accidentelle, liée à une non-disjonction des chromosomes sexuels lors de la méiose avec perte d'un chromosome X. Les formes partielles ou en mosaïque) peuvent avoir des conséquences plus modérées. Cette affection concerne un nouveau-né féminin sur 2500 : son incidence à la conception est beaucoup plus élevée mais de nombreuses conceptions 45,X conduisent à une fausse-couche au premier ou deuxième trimestre.
Les circonstances de diagnostic sont variables selon la période considérée : en prénatal, la mise en évidence d'une hyperclarté nucale dans le cadre du dépistage chromosomique au premier trimestre, et surtout d'un hygroma colli voire d'un œdème généralisé plus ou moins associé à des malformations cardiaques conduit à proposer un caryotype fœtal , à la naissance, le diagnostic peut être proposé chez une petite fille présentant une petite taille, des œdèmes des mains et des pieds, ainsi que des malformations cardiaques et/ou rénales , dans l'enfance, c'est le retard de croissance qui doit impérativement faire évoquer le diagnostic , à l'adolescence ou chez l'adulte, le diagnostic sera évoqué en cas d'impubérisme ou d'infertilité chez une femme d'une petite taille.
La prise en charge concerne en particulier la mise en place d'un traitement substitutif hormonal (tant pour la taille que pour le développement sexuel), la surveillance et le traitement des malformations éventuels et des troubles sensoriels visuels et auditifs fréquemment rapportés.
Syndrome de Klinefelter (Trisomie XXY)
Le syndrome de Klinefelter regroupe un ensemble d'anomalies chromosomiques caractérisées chez l'humain par la présence d'au moins un chromosome sexuel X supplémentaire. L'origine en est accidentelle, liée à une non-disjonction des chromosomes sexuels lors de la méiose. Le facteur de risque essentiel de survenue est l'âge maternel avancé. La formule chromosomique est 47,XXY. Dans 10 % à 20 % des cas, ce chromosome X supplémentaire n'est pas présent dans toutes les cellules : il s'agit d'une mosaïque chromosomique 47,XXY/46,XY dont les conséquences peuvent être plus modérées. Ce syndrome concerne un individu de sexe masculin sur 600.
Ce syndrome est responsable d'un dysfonctionnement testiculaire responsable d'un défaut pubertaire et d'une infertilité fréquente. Le développement cognitif est superposable à celui de la population générale , des difficultés d'apprentissage légères et inconstantes (notamment retard d'acquisition du langage) sont parfois observées. Le développement physique est normalement masculin, en dehors d'un retard des signes pubertaires. Compte tenu de l'absence de malformation, le diagnostic est volontiers tardif, à l'adolescence ou à l'âge adulte. Son diagnostic en prénatal est ainsi fortuit, notamment dans le cadre du dépistage chromosomique.
Une prise en charge adaptée est nécessaire pour les troubles de l’apprentissage, notamment un suivi orthophonique et psychomoteur. Un traitement hormonal de substitution (testostérone) peut être prescrit dès le début de la puberté, pour limiter les conséquences physiques et psychiques de cette trisomie. Différentes techniques de procréation médicalement assistée (PMA) peuvent permettre aux hommes concernés d’envisager un projet parental.
Trisomie X (Syndrome Triple X)
La trisomie X, encore appelé le syndrome triple X, correspond à la présence de 3 chromosomes X sur la paire de chromosomes sexuels. Le chromosome X supplémentaire est toujours donné par la mère, et l’enfant atteint est une fille parfois stérile. Les conséquences de la trisomie X sont variables et la plupart des femmes concernées ne présentent que peu de symptômes, voire aucun, et ne sont ainsi jamais diagnostiquées. La prise en charge de la trisomie X est adaptée aux signes cliniques de chaque patient. Un suivi personnalisé est préconisé dès le plus jeune âge pour limiter les conséquences scolaires, sociales et psychologiques. D’éventuels troubles de la fertilité sont à surveiller.
Trisomie XYY (Syndrome de Jacob)
La trisomie XYY, ou syndrome de Jacob, se caractérise par la présence d’un chromosome Y en double exemplaire. Le chromosome Y supplémentaire provient obligatoirement des gamètes paternels. L’enfant atteint est un garçon. Les garçons porteurs de la trisomie XYY sont des individus plutôt grands et ne présentent le plus souvent aucune caractéristique particulière. Cette trisomie serait donc particulièrement sous-diagnostiquée. Aucun problème d’infertilité n’a été observé.
Trisomie 21 : Causes et Mécanismes Détaillés
La trisomie 21 est l’anomalie chromosomique la plus fréquente dans l’espèce humaine. Une cellule humaine diploïde possède 23 paires de chromosomes, soit 46 chromosomes. Chaque paire étant identifiée par un numéro, les paires 1 à 22 sont les autosomes tandis que la 23ᵉ paire correspond aux chromosomes sexuels X et Y, appelés gonosomes.
Caryotype et Aberrations Chromosomiques
Le caryotype, est l’examen des chromosomes au microscope. Il est possible d’observer les 46 chromosomes sur toute cellule du corps humain en division spontanée, ou après induction de celle-ci. On observe chez certaines personnes des aberrations chromosomiques pouvant se traduire soit par un nombre anormal de chromosomes (aneuploïdie), soit par des chromosomes remaniés (anomalie de structure), les deux pouvant être liés.
Viabilité des Trisomies
Les aneuploïdies peuvent concerner les 22 paires d’autosomes et les chromosomes sexuels (45 X ou syndrome de Turner, 47 XXY ou syndrome de Klinefelter, avec alors des conséquences importantes mais non létales - lire à ce sujet La mise en place de l’appareil génital chez l’être humain - ou des variantes sans conséquence pathologique : 47 XXX, 47 XYY). Les aneuploïdies sont pour la majorité létale à un stade très précoce de développement embryonnaire. Toutefois certaines aneuploïdies sont compatibles avec une grossesse évolutive, sans pour autant être viables. D’autres peuvent exceptionnellement être menées à terme, mais avec un pronostic très sombre et un décès très souvent avant le premier mois de vie (trisomie18, notée T18, et trisomie 13, notée T13). Les trisomies 13, 18 et 21 sont les seules viables dans l’espèce humaine.
Caractéristiques des Personnes Atteintes de Trisomie 21
La trisomie 21 se caractérise par la présence de trois chromosomes 21. Les personnes porteuses de cette anomalie présentent diverses caractéristiques : nuque large, visage de forme spécifique (d’où dérive le nom de « mongolisme » autrefois donné à la maladie), malformations viscérales (cardiopathie, malformation digestive), problèmes métaboliques et retard mental plus ou moins important.
Fertilité et Trisomie 21
Concernant la fertilité des hommes et femmes porteuses d’une T21, la littérature ancienne fait état d’une stérilité masculine, qui n’est absolument pas documentée et semble infirmée. Les femmes ont une fertilité normale.
Origines de la Trisomie 21
Dans sa forme la plus courante, la trisomie 21 se caractérise par la présence de trois chromosomes 21. En général, l’origine de cette trisomie est une fécondation entre un gamète possédant un chromosome 21 et un gamète possédant deux chromosomes 21. Dans la très grande majorité des cas, l’anomalie est portée par l’ovocyte. En effet, le vieillissement des ovocytes est à l’origine d’anomalies méiotiques favorisant la survenue d’une trisomie.
Normalement, un gamète possède un seul chromosome 21. La présence de deux chromosomes 21, peut provenir d’une non-disjonction des chromosomes homologues (lors de la première division de méiose) ou des chromatides sœurs (lors de la seconde division de méiose). La trisomie 21 est alors dite libre et homogène. Libre, car il y a bien trois chromosomes 21, non liés à un autre chromosome, donc une formule à 47 chromosomes. Homogène, car l’ensemble des cellules du zygote porte la trisomie.
Méioses Anormales
Des gamètes contenant deux chromosomes 21 peuvent être formés à cause d’anomalies lors de la première ou lors de la seconde division de méiose. Si un tel gamète féconde un gamète possédant un chromosome 21, l’embryon résultant possédera trois chromosomes 21. De telles méioses produisent également des gamètes sans chromosome 21.
Trisomie 21 Mosaïque
Une autre possibilité est qu’une non-disjonction ait lieu, non pas lors de la méiose, mais chez la personne trisomique, au tout début de son développement embryonnaire. Dans ce dernier cas, on assiste à une trisomie 21 mosaïque : seule une partie des cellules de l’individu sont trisomiques.
Translocation et Trisomie 21
Le phénotype des trisomiques 21 s’explique par la présence en triple exemplaire de certains gènes portés par le bras long du chromosome 21. Par conséquent, d’autres anomalies chromosomiques que celles décrites jusqu’ici peuvent conduire à ce phénotype : il suffit pour cela que le bras long du chromosome 21 soit présent en triple exemplaire. C’est ce qui arrive en cas de translocation d’un chromosome 21 sur un autre chromosome. On observe alors une trisomie 21 non libre, avec une formule à 46 chromosomes.
Translocation Réciproque
Une translocation réciproque correspond à un échange de matériel entre deux chromosomes. Dans le cas de la translocation réciproque, il y a un échange de matériel entre deux chromosomes. Cela peut concerner n’importe quel autosome ou gonosome. Ainsi, en cas de translocation réciproque 7;21, un fragment terminal de chromosome 7 est échangé contre un fragment terminal de chromosome 21. On se retrouve donc avec un chromosome 7 tronqué et ayant hérité d’un morceau de 21, et un chromosome 21 tronqué ayant hérité d’un morceau de chromosome 7. Ces chromosomes sont appelés « dérivés de translocation ». Bien sûr, ils sont en paires avec, respectivement, un chromosome 7 normal, et un chromosome 21 normal.
L’individu porteur de cette translocation réciproque, porte 46 chromosomes. Il est en bonne santé, car tout le matériel chromosomique est présent en quantité normale, mais « mal rangé », ce qui n’occasionne pas de phénotype particulier. En revanche, en cas de grossesse il y a un risque important de transmission d’une anomalie chromosomique déséquilibrée. L’individu peut en effet transmettre son chromosome 7 anormal et son chromosome 21 normal. Dans ce cas on a donc un zygote qui porte trois fois le même fragment de chromosome 21 (celui de chacun des deux chromosomes 21 et celui présent sur le chromosome 7). Cet individu a une trisomie 21 partielle, mais également une monosomie partielle du chromosome 7.
Translocation Robertsonienne
Un autre type de translocation existe. Il s’agit des translocations dites robertsoniennes. Dans ce cas on observe la fusion complète de deux chromosomes différents ; par exemple d’un chromosome 21 complet avec un chromosome 14 complet. L’individu porteur d’une telle translocation équilibrée, a donc 45 chromosomes et est en bonne santé (par exemple : 1 chromosome 21 + 1 chromosome 14 + 1 chromosome 14;21, soit 3 chromosomes au lieu de 4).
Tous les chromosomes ne peuvent pas donner de translocation robertsonienne. Seuls les chromosomes acrocentriques sont concernés. Il y en a cinq dans l’espèce humaine, les chromosomes 13, 14, 15, 21 et 22 (groupes D et G du caryotype). La particularité de ces chromosomes est d’avoir un centromère très « haut », avec un bras court (bras p), quasi inexistant, et porteur uniquement d’hétérochromatine avec des séquences répétées (microsatellites) et dépourvues de gènes. Les bras courts ayant peu d’importance et étant relativement similaires d’un chromosome acrocentrique à un autre, ils peuvent être perdus et provoquer la fusion de deux chromosomes acrocentriques.
Risque de Récidive
Un point intéressant est que le risque de récidive, c’est-à-dire la probabilité d’avoir un enfant de phénotype type trisomie 21, est différent selon les translocations (on parle de récidive car ces analyses chromosomiques sont réalisées en général suite à la naissance d’un premier enfant atteint de trisomie 21). Ce risque est à calculer au cas par cas pour les translocations réciproques, selon les points de cassures chromosomiques ; il est bien connu pour les translocations robertsoniennes.
On constate donc qu’un parent porteur d’une translocation du chromosome 21 sur lui-même (translocation dite robertsonienne) est assuré d’avoir un enfant atteint. En effet les deux bras longs des chromosomes 21 sont désormais portés par un même « chromosome ». Ses gamètes sont donc assurés d’être soit porteurs de ce « chromosome », soit sans chromosome 21 du tout. Après fécondation, on obtient donc un embryon qui est soit trisomique 21 (trois bras longs 21), soit monosomique 21. Or la monosomie 21 est létale.
Vers de Nouvelles Thérapies
Soigner la trisomie 21… ce rêve un peu fou est né dans l’esprit des chercheurs il y a une dizaine d’années, et, jusqu’à présent, deux stratégies se sont majoritairement imposées. La première d’entre elles consiste à soigner les pathologies associées à la maladie (comme les anomalies cardiaques, les troubles mentaux précoces, etc.). La seconde tente de modifier - par thérapie génique - les gènes responsables des principaux troubles du développement.
Aujourd’hui, une équipe de scientifiques américains explore une troisième voie : « la thérapie chromosomique » par neutralisation pure et simple de l’expression du chromosome 21 supplémentaire. Pour parvenir à leurs fins, les chercheurs se sont inspirés d’un modèle naturel : l’inactivation du chromosome X chez la femme.
Les chercheurs ont d’abord dû isoler la séquence du gène Xist qui inactive le « X » des femmes pour ensuite le transplanter dans le noyau de cellules iPS (ou cellules souches pluripotentes induites) humaines trisomiques. Après ces manipulations, le chromosome supplémentaire, condensé contre la paroi du noyau cellulaire, est devenu inerte.
Bien que l’inactivation du chromosome 21 semble être assez stable in vitro, il va falloir observer comment le système se comporte sur le long terme d’abord chez les cobayes.
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