Introduction
La trisomie 21, également connue sous le nom de syndrome de Down, est une condition génétique caractérisée par la présence d'une copie supplémentaire du chromosome 21. Cette particularité génétique entraîne un ensemble de caractéristiques phénotypiques et de problèmes de santé spécifiques. Bien que la trisomie 21 soit associée à un risque accru de certaines affections, des études récentes ont mis en évidence un paradoxe intéressant concernant le cancer. Notamment, les personnes atteintes de trisomie 21 présentent un risque réduit de développer certains types de cancer, notamment le cancer du sein. Cet article vise à explorer la relation complexe entre la trisomie 21, le cancer du côlon et le risque de cancer en général, en s'appuyant sur les données de recherche actuelles et les connaissances médicales.
Particularités Génétiques et Sur-Expression de Gènes Protecteurs
La recherche de la fondation Jérôme Lejeune a mis en lumière un ensemble de gènes sur-exprimés chez les porteurs de trisomie 21. Ces gènes participeraient à protéger les femmes trisomiques des risques de développer un cancer du sein. En effet, une particularité notable est la diminution significative du risque de cancer du sein chez les femmes atteintes de trisomie 21. Elles développent douze fois moins de cancer du sein que la moyenne. L'année 2019 a marqué une avancée majeure grâce à l'équipe du Pr André Mégarbané, qui a identifié 4 gènes d'une même famille, susceptibles d'être impliqués dans la protection des femmes trisomiques 21 contre le cancer du sein. En effet, GIMAP4, GIMAP6, GIMAP7 et GIMAP8 sont fortement sur-exprimés chez les femmes trisomiques sans cancer du sein, par comparaison avec les patientes, trisomiques ou non, présentant une tumeur mammaire. L’hypothèse derrière ces découvertes ? Les gènes GIMAP entraîneraient une production accrue de protéines connues pour stimuler le système immunitaire humain, facilitant ainsi son action anti-cancéreuse. Les GIMAP seraient également susceptibles d’agir directement sur les cellules, en accélérant leur processus de mort et perturbant ainsi l’évolution tumorale. Des effets accentués chez les trisomiques 21 du fait du grand nombre de gènes GIMAP, mais susceptibles de se retrouver à plus petite échelle chez toutes les femmes.
Ces découvertes suggèrent que les gènes sur-exprimés chez les personnes atteintes de trisomie 21 pourraient jouer un rôle protecteur contre le cancer du sein. Les résultats, publiés dans la revue scientifique Nature, appellent à validation sur un nombre plus important de patientes, ainsi qu’un approfondissement des mécanismes moléculaires en jeu.
Trisomie 21 et Risque de Leucémie
Certaines anomalies chromosomiques congénitales sont associées à un risque accru de leucémie. On a noté au XXe siècle de manière parallèle avec l’industrialisation des pays, une augmentation des cas de leucémies chez les enfants, même si un plateau a été atteint depuis les années 1990. Certains traitements ou contaminants environnementaux peuvent produire des altérations génétiques susceptibles d’augmenter le risque de leucémie : les radiations ionisantes, les pesticides, le benzène… sont autant de causes suspectées. Toutefois, le lien de causalité entre l’exposition à ces substances et le développement d’une leucémie n’est pas toujours parfaitement élucidé. Ainsi, si le rôle des radiations ionisantes à très forte dose est établi (explosions atomiques ou encore traitements par radiothérapie), celui des expositions chroniques à faible dose est plus incertain. Néanmoins, lorsqu’un examen radiologique doit être réalisé chez l’enfant, il est recommandé de limiter au maximum les doses de radiation utilisées. Certaines données suggèrent que le risque de leucémie pourrait être un peu augmenté chez les enfants résidant à proximité immédiate de lignes électriques à haute et très haute tension ou à proximité de voies de circulation automobile très fréquentées. En revanche, aucun élément scientifique actuellement disponible ne permet de conclure à l’existence d’une augmentation des risques de ce type de cancer associée à la proximité des centrales nucléaires. Les expositions maternelles à des solvants organiques et aux pesticides au cours de la grossesse pourraient par ailleurs constituer des facteurs de risque de leucémie pour l’enfant à naître. La consommation d’alcool pendant la grossesse pourrait accroître le risque de leucémie aiguë myéloïde chez l’enfant. De façon générale, le lien de causalité de tous ces facteurs de risque environnementaux avec les leucémies est faible.
Cancer du Côlon et Prédisposition Génétique
Des scientifiques ont identifié un locus associé à certaines formes familiales de cancer du colon. La région de susceptibilité est située sur le chromosome 9 mais les gènes impliqués sont encore inconnus. De rares mutations sont responsables d’environ 5 % des cas de cancer du colon mais on estime que 20 % des individus touchés par le cancer du colon présentent des antécédents familiaux. Des résultats publiés dans les Proceedings of the National Academy of Sciences apportent de nouveaux éléments sur ces formes familiales. Le Dr Stanford Markowitz et ses collaborateurs ont étudié 53 familles avec deux à trois cas de cancer colorectal. Comparés aux individus en bonne santé, les membres des familles touchées par la maladie étaient plus souvent porteurs d’une variation sur le chromosome 9 (9q22.2-31.2).
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Suivi Médical et Dépistage Précoce chez les Personnes Atteintes de Trisomie 21
L’objectif est de proposer des actions thérapeutiques le plus tôt possible. Dès maintenant les pédiatres aident les enfants avec trisomie 21 dès les premiers jours de la vie, en détectant de possibles pathologies associées. Ces pédiatres suivent ces enfants et leur famille avec un suivi régulier. Ils peuvent accompagner les parents dans le suivi cardiaque si un geste chirurgical est nécessaire. Ils peuvent être amenés à prescrire par exemple certains options thérapeutiques pour contrôler des anomalies hormonales ou des infections par exemple, ou prescrire des séances paramédicales ( kinésithérapie, orthophonie..). Ils vont proposer de détecter des apnées du sommeil préjudiciables à l’apprentissage en particulier. Plus tard, à l’âge adulte, les personnes avec trisomie 21 doivent continuer ce suivi et permettre une détection précoce de potentielles autres pathologies. Sur le plan du développement neurologique celui-ci se fait tout au long de l’enfance et à l’âge adulte il est important d’aider très tôt ces enfants qui vont devenir des adultes et leurs familles.
Ce suivi est très important. Il doit être régulier afin de détecter des complications et évaluer la personne. Certains médecins appelés gériatres sont spécialisés dans le suivi de la personne vieillissante. Veiller à offrir les meilleures chances d’un vieillissement réussi est un des rôles du médecin traitant, chez ces patients à risque élevé de maladie d’Alzheimer, et qui présentent fréquemment des comorbidités. De façon générale, ces patients ont une réserve physiologique diminuée, ils sont plus « fragiles » que les personnes de la population générale du même âge.
Le suivi cardiologique est essentiel tout au long de la vie (suivi spécifique et consultation cardiologique de principe tous les 3 à 5 ans en l’absence de pathologie connue). Le suivi endocrinien reste indispensable durant toute la vie. Une atteinte thyroïdienne biologiquement significative est retrouvée chez 50 % à 70 % des patients avec trisomie 21. Elle apparaît le plus souvent dans l’enfance ou au début de l’âge adulte, mais elle peut se développer tout au long de la vie ce qui justifie une surveillance annuelle (dosage TSH us et de la T4 libre). Surpoids et obésité sont très prévalents, favorisés par un mode de vie sédentaire, des troubles du comportement alimentaire et la prise de traitements neuroleptiques. Ils toucheraient de 60 à 70 % des adultes porteurs d’une trisomie 21. Une attention particulière doit également être apportée aux troubles du sommeil, qui concernent une personne sur deux. Notamment, le syndrome d’apnée obstructive du sommeil est source de nombreuses complications : hypertension artérielle pulmonaire, augmentation du risque cardiovasculaire, somnolence, troubles du comportement, dysfonctionnement cognitif… Souvent l’interrogatoire ne suffit pas à mettre en évidence des signes évocateurs, et il ne faut pas hésiter à réaliser une polygraphie ou une polysomnographie de façon régulière (par exemple, tous les 3 à 5 ans en l’absence de recommandations claires), en particulier après l’âge de 35 ans. Pour éviter un surhandicap et améliorer les conditions du vieillissement, le suivi sensoriel revêt une grande importance en cas de trisomie 21. Les pathologies ophtalmologiques, dont la prévalence est de 70-80 % dès l’âge de 30-40 ans, sont nettement plus élevées que dans la population générale et constituent les comorbidités les plus fréquentes. Outre les troubles de la réfraction (astigmatisme, myopie, hypermétropie), dont la prévalence globale dépasse 80 %, cataracte, blépharite et chalazion concernent globalement 50 % des personnes porteuses de trisomie 21. La santé bucco-dentaire est aussi un champ important du suivi des patients, qui sont exposés à un risque accru de foyers infectieux, parfois paucisymptomatiques, ce qui peut avoir des conséquences graves en cas de valvulopathies. Les patients porteurs de trisomie 21 sont aussi à risque de maladies parodontales sévères.
Anomalies Alimentaires et Digestives Associées à la Trisomie 21
Les anomalies alimentaires et digestives sont au premier plan par leur fréquence et par leur retentissement sur la vie quotidienne. Le repas est en effet un des premiers modes de socialisation. Nous classerons les anomalies rencontrées en trois groupes, afin d’en énumérer les principales : les malformations, les anomalies biologiques et les anomalies fonctionnelles.
Malformations
Certaines anomalies digestives, du diaphragme et de la paroi abdominale, peuvent être décelées in utero par l’échographie ce qui conduit habituellement à un examen génétique.
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Le duodénum est le segment initial de l’intestin grêle, il peut être l’objet d’une interruption complète (l’atrésie), révélée par des vomissements bilieux chez un nouveau-né, ou d’un rétrécissement (la sténose) qui se manifeste parfois tardivement, à l’introduction des aliments en morceaux. Atrésie et sténose duodénales s’observent chez 3,9% des bébés T21. Elles sont plus fréquentes chez les garçons. Leur traitement est chirurgical. On en rapproche le pancréas annulaire, situation où le pancréas enserre le duodénum. Une artère née de l’aorte, l’artère sous-clavière droite, peut être anormalement située et comprimer l’œsophage, il faut la rechercher devant des difficultés d’alimentation. On la trouve chez 12% des enfants T21 porteurs d’une cardiopathie. La maladie de Hirschsprung (2,76%) résulte de l’absence de cellules nerveuses dans la paroi du colon ce qui entraîne une occlusion intestinale. Elle est d’autant plus grave que le segment dépourvu de cellules nerveuses est long. Le chirurgien retire le segment paralysé. Le diagnostic est porté le plus souvent à 48 heures de vie. Lorsque le segment paralysé est limité à la région de l’anus le diagnostic est plus difficile. L’imperforation de l’anus (ou atrésie ano-rectale) est assez fréquente chez les enfants T21 (1,16%). L’intervention doit être rapide en raison du risque de perforation. Des anomalies congénitales des vaisseaux du foie ont été décrites. Les enfants T21 présentent un peu plus souvent (0,6%) que la population générale (1/750) des fentes labio-palatine.
Anomalies Biologiques
Chez tous les nouveau-nés peut survenir un ictère physiologique, c’est-à-dire une jaunisse bénigne liée à la dégradation des globules rouges en excès qui suit la naissance. Plusieurs études, y compris dans des pays ensoleillés, ont montré la fréquence des taux faibles de vitamine D chez les personnes avec T21. Il faut donc leur en donner systématiquement. L’infection à hélicobacter pylori est fréquente. Cette bactérie entraîne une irritation de l’estomac (gastrite), voire un ulcère de l’estomac ou duodénum. Cette bactérie est présente dans la salive et dans les selles des personnes contaminées. Les signes les plus fréquents sont mauvaise croissance pondérale, douleurs abdominales et anémie. Le dépistage repose sur une prise de sang. Chez l’enfant T21 peut survenir une cirrhose non alcoolique associée à la surcharge en graisse du foie même chez les enfants et adultes non obèses. Elle pourrait être favorisée par les apnées du sommeil. Lithiase et boue biliaires sont très fréquentes, le plus souvent découvertes à l’échographie systématique. Parmi des enfants T21 de moins de 3 ans, 6,9% avaient une lithiase biliaire et 2,1% de la boue biliaire. La prévalence globale de la maladie cœliaque (intolérance au gluten) est estimée à 6,6% chez l’enfant T21 et 5,1% chez l’adulte T21, ce qui justifie son dépistage systématique par un examen sanguin. Le plus souvent elle n’est associée à aucun trouble digestif. La langue en carte de géographie est rencontrée, chez 4% des enfants T21. Dans la population générale elle est souvent associée à un psoriasis. Plusieurs études ont montré la sensibilité au virus de l’hépatite B des personnes T21 et leur prédisposition à développer une hépatite chronique. La vaccination est vivement recommandée. On n’a pas trouvé de plus grand fréquence de l’hépatite A. Plusieurs cas de maladie de Crohn ont été publiés. Les principaux signes sont douleurs abdominales, perte de poids et diarrhée. Quelques cas de pancréatites ont été publiés chez l’enfant T21, le diagnostic est évoqué devant des douleurs abdominales intenses.
Anomalies Fonctionnelles
Les difficultés alimentaires sont fréquentes : dans les premiers mois de vie une succion peu tonique et des troubles de la déglutition ; plus tard des troubles de la mastication et des fausses routes avec les morceaux. Le reflux des aliments par le nez n’est pas rare dans les premiers mois de vie, peut-être favorisé par l’insuffisance du voile du palais. Le reflux gastro-œsophagien est fréquent (on le retrouve chez 47% des enfants qui présentent des apnées du sommeil). Il peut favoriser l’asthme non contrôlé et les infections respiratoires répétées, surtout chez le jeune enfant. La complication à long terme est le rétrécissement (sténose peptique) de l’œsophage. L’achalasie, trouble de la motricité de l’œsophage tel que les aliments descendent avec difficulté dans l’estomac, est plus fréquente chez les T21 que dans la population générale. L’IMC est plus performant que le poids pour dépister l’obésité et il faut utiliser les courbes d’IMC établies pour la population générale et non les courbes spécifiques aux T21 sinon on méconnaîtrait une proportion importante d’obèses. Aujourd’hui on tend à considérer que les facteurs principaux sont les apnées du sommeil et la faible activité physique. Comme dans la population générale la surcharge pondérale et l’obésité des mères sont corrélées à celles des jeunes adultes T21 ce qui suggère le rôle des habitudes alimentaires et des obstacles à l’activité physique. Une étude a montré que les personnes T21 mangent peu de fruits, de légumes et de poissons, une autre qu’ils mangent des quantités importantes de protéines, de graisses et de sucres lorsqu’ils peuvent choisir leurs aliments. L’obésité augmente le risque d’apnées du sommeil : l’IMC est corrélé à l’index d’apnées-hypopnées chez les T21. L’obésité retentit sur la marche et en particulier sur les hanches. La prévention de l’obésité nécessite l’augmentation de l’activité physique et la surveillance de l’alimentation. La constipation est un des symptômes les plus fréquemment retrouvés en consultation.
Implications Thérapeutiques et Perspectives d'Avenir
Sera-t-il possible de supprimer ce 3ème chromosome ou les gènes qui le composent ? Le 3ème chromosome 21 est situé dans toutes les cellules de l’organisme. Bien que ce chromosome soit le plus petit des chromosomes, il comprend cependant plus de 250 gènes. Il sera difficile de supprimer ce troisième chromosome entièrement, cependant certaines recherches cherchent à comprendre comment un chromosome pourrait être inhibé ou « mis sous silence » en entier. L’autre approche est de cibler certains gènes spécifiques importants de ce chromosome 21 pour lequel un lien étroit a été prouvé dans l’apprentissage, la mémoire et la cognition en général ( DYRK1a, CBS, RCAN1, USP16…). Alors des inhibiteurs de la fonction de ce gène sont recherchés.
L’enfant ou l’adulte ne sera pas modifié physiquement. L’objectif est de l’aider tel qu’il est à acquérir plus facilement une autonomie, en facilitant ses capacités d’apprentissage.
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Importance de la Détection Précoce et de la Prise en Charge Adaptée
Une donnée importante à prendre en compte par le médecin est la difficulté d’expression de la douleur par les personnes T21. La douleur prend souvent l’apparence de troubles du comportement. Lorsqu’un patient T21 exprime une douleur il faut le prendre au sérieux en sachant qu’il peut y avoir une erreur de localisation. Ainsi la plupart des jeunes qui se plaignaient « des dents » avaient en réalité une œsophagite érosive ou une gastrite érosive. Les anomalies anatomiques sont parfois découvertes tardivement en raison des caractéristiques propres à ces patients : l’introduction tardive des aliments en morceaux, la faible expression de la douleur. La langue en carte de géographie est fréquente et bénigne, il faut rassurer le patient et rechercher des sensations désagréables en faveur d’une surinfection mycosique. La fréquence de la maladie cœliaque justifie son dépistage systématique. Les difficultés d’alimentation sont souvent méconnues par l’entourage que ce soit l’entourage familial pour les enfants ou l’entourage éducatif pour les adultes. Il est donc important qu’un professionnel compétent, soit une orthophoniste soit une infirmière formée, observe les repas. La fréquence des troubles de la mastication et les fausses routes justifient la rééducation orthophonique précoce. Il est important de commencer l’orthophonie très tôt pour travailler les praxies, la qualité de la mastication allant de pair avec celle de l’articulation. En cas de fausse route ou de difficultés masticatoire, l’usage commun est de ne donner aux patients qu’une alimentation de texture lisse, ce qui est une erreur car le développement et le maintien de la sensibilité buccale nécessitent une texture craquante, croustillante ou granuleuse. L’introduction souvent tardive des morceaux explique que certaines anomalies du duodénum soient découvertes tardivement.
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