Le dépistage prénatal de la trisomie 18 a connu une révolution grâce à l'introduction des tests basés sur l'analyse de l'ADN fœtal circulant dans le sang maternel. Ces tests, bien que très performants, ne sont pas exempts de faux positifs. Cet article vise à explorer en détail le pourcentage de faux positifs associé à ces tests, en expliquant les facteurs qui l'influencent et les implications pour les femmes enceintes.
Évolution du Dépistage Prénatal
Jusqu'à récemment, le dépistage prénatal des anomalies chromosomiques reposait sur le dosage de l'HCG et de la PAPPA dans le sérum maternel, combiné à la mesure de la clarté nucale. Cette approche entraînait un taux de faux positifs d'environ 5 %, tandis que le taux de détection variait entre 80 et 95 % en fonction de la stratégie de dépistage utilisée.
L'arrivée du DPNI (dépistage prénatal non invasif) a marqué un tournant. Ce test repose sur le séquençage multiple en parallèle des fragments d'ADN maternel et placentaire (d'origine fœtale) présents dans le sang maternel. Le séquençage, associé à des techniques de quantification, peut être aléatoire ou focalisé, et peut également exploiter les polymorphismes d'un seul nucléotide. Les technologies de microarray (puce ADN) peuvent également être utilisées pour quantifier l'ADN. L'analyse bioinformatique de ces méthodologies est complexe.
Le DPNI : Un Test de Dépistage, Pas un Diagnostic
Il est crucial de comprendre que le DPNI est un test de dépistage et non un test de diagnostic. Toutes les techniques de dépistage génétique comportent un risque résiduel de faux négatif. Seul l'établissement du caryotype fœtal après amniocentèse ou biopsie de trophoblaste peut fournir un diagnostic définitif.
L'ACMG (American College of Medical Genetics and Genomics) recommande une consultation de conseil génétique avant tout test non invasif. Cette consultation doit expliquer le risque d'aneuploïdie, de translocation, de microdélétion, et détailler ce qui peut être dépisté ou non (anomalies monogéniques). L'objectif est de faciliter la prise de décision par la patiente, en lui fournissant des informations claires sur les résultats des examens déjà réalisés, les performances des tests disponibles (VPP et VPN), ainsi que les conséquences, limites et incertitudes associées.
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Facteurs Influant sur le Taux de Faux Positifs
Plusieurs facteurs peuvent influencer le taux de faux positifs du DPNI pour la trisomie 18 :
- Prévalence de la trisomie 18 dans la population étudiée : Plus la prévalence est faible, plus la valeur prédictive d'un test positif diminue. Alors qu'en population à haut risque (supérieur à 1/250), la valeur prédictive d'un test non invasif peut être supérieure à 90 %, en population générale, elle peut ne pas dépasser 50 %.
- Origine placentaire de l'ADN : L'ADN analysé provient principalement du placenta (cytotrophoblaste). Des anomalies chromosomiques présentes dans le placenta mais pas chez le fœtus peuvent entraîner un faux positif.
- Fraction fœtale : La proportion d'ADN placentaire par rapport à l'ADN maternel est cruciale. Une fraction fœtale insuffisante peut conduire à des échecs de test ou des faux négatifs.
- Grossesses gémellaires : En cas de grossesse gémellaire, il n'est pas possible de déterminer quel jumeau est atteint en cas de DPNI positif, ni même si un seul ou les deux sont atteints.
- Limites techniques : La quantité d'informations obtenues par séquençage, la proportion d'ADN fœtal circulant et la taille de la région chromosomique présentant une anomalie peuvent influencer les résultats.
Valeur Prédictive Positive (VPP)
La VPP est un paramètre essentiel pour évaluer la fiabilité du test. Elle correspond au pourcentage de DPNI positifs qui seront ultérieurement confirmés par un test de diagnostic. La VPP dépend des performances techniques du test, du type d'anomalie chromosomique et de son incidence dans la population dépistée.
Pour la trisomie 18, la VPP est estimée à 72,2 % dans les grossesses singleton. Cela signifie que, lorsqu'un DPNI est positif pour la trisomie 18, le fœtus est effectivement atteint dans environ deux cas sur trois.
Conséquences d'un Faux Positif
Un résultat faussement positif peut engendrer une anxiété considérable pour les futurs parents. Il est donc essentiel de confirmer tout résultat positif par un test de diagnostic invasif (amniocentèse ou biopsie de trophoblaste). Il est également important de noter que la ponction de liquide amniotique peut parfois générer un délai d'attente source d'angoisse, car elle n'est réalisable qu'à partir d'environ 15 semaines d'aménorrhée, alors que la biopsie de trophoblaste peut l'être dès 11-12 semaines d'aménorrhée.
Alternatives et Considérations Éthiques
Face à un résultat positif au DPNI, plusieurs options s'offrent aux parents :
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- Confirmation par un test invasif : C'est l'étape cruciale pour confirmer ou infirmer le résultat du DPNI.
- Échographie approfondie : Une échographie morphologique détaillée peut aider à détecter d'éventuelles anomalies associées à la trisomie 18.
- Conseil génétique : Un conseil génétique approfondi permet aux parents de comprendre les implications du diagnostic et de prendre une décision éclairée concernant la poursuite ou l'interruption de la grossesse.
Il est également important de considérer les aspects éthiques liés au dépistage prénatal. Le dépistage des anomalies des chromosomes sexuels, par exemple, soulève des questions concernant l'anxiété parentale, le risque de discrimination et la possibilité de demandes d'IMG. Il est essentiel d'offrir un accompagnement psychologique et un soutien aux parents confrontés à ces diagnostics.
Dépistage Étendu et Microdélétions
Les laboratoires spécialisés dans le dépistage non invasif ont développé des outils permettant de dépister d'autres pathologies que les trisomies 21, 13 et 18. Ceci peut inclure le dépistage des trisomies 16 et 22, des anomalies des chromosomes sexuels, de nombreuses microdélétions impliquées dans des pathologies fœtales graves, des délétions supérieures à 7 Mb sur chaque chromosome.
Les microdélétions peuvent induire des anomalies physiques et neuro-développementales au moins aussi sévères que les aneuploïdies; leur risque est indépendant de l'âge maternel. On considère qu'il existe des microdélétions et des micro-duplications à traduction clinique dans 1 à 1.7 % des grossesses, leur risque étant similaire à celui de trisomie 21 chez les patientes de moins de 30 ans alors que leur pronostic intellectuel est moins bon que celui de la T21.
Le syndrome de Di George, causé par la délétion 22q11.2, est une anomalie chromosomique congénitale fréquente, dont la prévalence est de 1/2 000. Cette anomalie est caractérisée le plus souvent par des malformations cardiaques et palatines, une dysmorphie faciale, un retard du développement et une immunodéficience.
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