Introduction
Les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (MICI), telles que la rectocolite hémorragique et la maladie de Crohn, affectent souvent des femmes en âge de procréer. La grossesse chez ces patientes nécessite une attention particulière, notamment en ce qui concerne les traitements médicamenteux et leur impact potentiel sur le fœtus. Le passage placentaire des anticorps joue un rôle crucial dans l'immunité du nouveau-né, mais peut également être une source de préoccupation en raison du transfert de médicaments biologiques de la mère à l'enfant. Cet article explore en détail le passage placentaire des anticorps, son importance pour l'immunité du nouveau-né, et ses implications dans le contexte des traitements maternels, en particulier ceux utilisés dans les MICI.
Le Passage Placentaire des Immunoglobulines : Un Processus Actif
Le passage placentaire des immunoglobulines est un processus actif, particulièrement intense au cours du troisième trimestre de la grossesse. Il implique le récepteur FcRn et permet l’obtention d’une immunité passive protégeant l’enfant pendant ses premiers mois de vie. Ce transfert d'anticorps maternels offre une protection cruciale au nouveau-né, dont le système immunitaire est encore immature.
Mécanismes du Transfert Placentaire
Ce passage permet l’obtention d’une immunité passive protégeant l’enfant pendant ses premiers mois de vie grâce à un répertoire d’anticorps qui reflète l’expérience immunologique de la mère. Le transfert des anticorps de la mère à l’enfant est d’autant plus protecteur que l’enfant est à terme, que le taux d’immunoglobulines totales de la mère est normal, que son taux d’anticorps spécifiques est suffisant, que l’antigène est immunogène et que le placenta est intact. La protection de l’enfant peut être accrue par une vaccination maternelle en fin de grossesse dans des cas de pathologies graves chez le jeune enfant et/ou si une vaccination n’est pas possible dans les premiers mois de vie.
Facteurs Influant sur le Transfert
Plusieurs facteurs influencent l'efficacité du transfert placentaire des anticorps, notamment :
- Le terme de la grossesse: Le transfert est plus intense au cours du troisième trimestre.
- Le taux d’immunoglobulines maternelles: Un taux normal d'immunoglobulines totales chez la mère est essentiel.
- La spécificité des anticorps: Le taux d'anticorps spécifiques dirigés contre des agents pathogènes particuliers.
- L'intégrité du placenta: Un placenta sain est nécessaire pour un transfert optimal.
- L'immunogénicité de l'antigène: La capacité de l'antigène à induire une réponse immunitaire.
Implications Cliniques du Passage Placentaire des Anticorps
Immunité Passive du Nouveau-né
Le passage transplacentaire des anticorps est essentiel pour conférer une immunité passive au nouveau-né. Les anticorps maternels protègent le nourrisson contre diverses infections pendant les premiers mois de sa vie, en attendant que son propre système immunitaire devienne pleinement fonctionnel. Cette immunité passive est particulièrement importante pour les infections contre lesquelles le nourrisson n'a pas encore été vacciné.
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Impact des Traitements Maternels sur le Fœtus
La connaissance du mécanisme de transfert placentaire des immunoglobulines permet d’adapter les nouvelles thérapeutiques maternelles (biothérapies) afin d’en réduire l’impact fœtal et néonatal. Le passage placentaire des anticorps thérapeutiques, tels que les anti-TNF, soulève des questions importantes quant à leur impact sur le fœtus et le nouveau-né.
Anti-TNF
Les anticorps anti-TNF disponibles en France sont l’infliximab (IFX), l’adalimumab (ADA) et le golimumab (GOL). Ce sont des anticorps monoclonaux anti-IgG1, qui traversent activement le placenta. Ce passage transplacentaire débute faiblement à la fin du 1er trimestre, c’est-à-dire après la phase d’organogenèse, puis s’intensifie progressivement et surtout après la 30e semaine d’aménorrhée. Plusieurs études montrent que l’on peut détecter des taux d’IFX ou d’ADA à la naissance parfois supérieurs aux taux maternels, y compris lorsque la dernière injection chez la mère avait été réalisée avant la 26e semaine d’aménorrhée. Il est important de savoir aussi que l’IFX et l’ADA peuvent être détectés jusqu’à 6, voire 12 mois après la naissance chez ces enfants exposés in utero. L’utilisation des anticorps anti-TNF au cours de la grossesse ne semble donc aujourd’hui associée à aucune complication maternelle, fœtale ou néonatale. Les anticorps étant détectables chez l’enfant, l’administration de vaccins vivants (BCG, rougeole, oreillons, rubéole, varicelle et rotavirus) doit être évitée pendant les six, voire les douze premiers mois de la vie. Quand elle est possible, une monothérapie doit être préférée à une combothérapie par immunosuppresseurs et anticorps anti-TNF. Pour les femmes ayant une MICI quiescente, le consensus européen actuel propose d’administrer la dernière perfusion ou injection d’anticorps anti-TNF vers la 24-26e semaine de grossesse afin de diminuer l’exposition fœtale à ces médicaments tout en maintenant la mère en rémission.
Védolizumab et Ustekinumab
Le védolizumab (VDZ) est un anticorps monoclonal IgG1 qui cible l’intégrine a4b7, dont le passage transplacentaire attendu est similaire à celui des anticorps anti-TNF. D’autres données sont nécessaires pour mieux comprendre les risques associés à l’exposition intra-utérine au VDZ et l’utilisation du VDZ au cours de la grossesse ne peut pas être recommandée à l’heure actuelle. L’ustekinumab (UST) est un anticorps monoclonal IgG1 qui se lie à la sous-unité p40 de l’interleukine (IL)-12 et de l’IL-23. On recense moins de 100 cas de grossesse chez des femmes ayant reçu de l’UST et il ne semble pas y avoir d’anomalie significative en termes de complication de la grossesse, de malformation ou de complication néo-natale.
Vaccination Maternelle et Protection du Nouveau-né
La protection de l’enfant peut être accrue par une vaccination maternelle en fin de grossesse dans des cas de pathologies graves chez le jeune enfant et/ou si une vaccination n’est pas possible dans les premiers mois de vie. La vaccination pendant la grossesse est une stratégie efficace pour augmenter le taux d'anticorps spécifiques chez la mère, qui seront ensuite transférés au fœtus. Par exemple, la vaccination contre la grippe est fortement recommandée chez la femme enceinte, car elle protège à la fois la mère et le nouveau-né contre les complications de la grippe.
Médicaments et Grossesse dans le Contexte des MICI
Les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (MICI) sont en général diagnostiquées chez des patientes jeunes en âge de procréer. L’amélioration constante dans la prise en charge des MICI autorise aujourd’hui les patients à mener à bien leur projet parental dans l’immense majorité des cas, mais nécessite un accompagnement avant, pendant et après la grossesse par les différents professionnels de santé impliqués. Une bonne connaissance des traitements utilisables pendant cette période est indispensable, tant par le gastro-entérologue que par les patientes elles-mêmes. L’obtention d’une rémission de la MICI avant la conception et tout au long de la grossesse est un facteur essentiel pour favoriser le bon déroulement de la grossesse et limiter les risques néonataux. Cela implique généralement la poursuite du traitement avant et pendant la grossesse, en particulier des immunomodulateurs et des biothérapies.
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Médicaments Considérés comme Sûrs
De nombreuses études montrent aujourd’hui que la plupart des médicaments utilisés pour traiter les MICI (à l’exception du methotrexate) présentent un bon profil de sécurité leur permettant d’être utilisés à tous les stades de la grossesse et de l’allaitement. De plus, les études évaluant les effets à long terme chez les nourrissons exposés à ces médicaments in utero n’ont montré aucune anomalie, que ce soit en termes d’infections ou de développement psychomoteur. Les bénéfices liés au maintien des traitements dépassent donc largement les risques liés à leur interruption par excès de précaution.
5-ASA
Les aminosalicylés, ou dérivés de l’acide 5-aminosalicylique (5-ASA) comprenant la sulfasalazine et la mésalamine/mésalazine sont une des classes de médicaments les plus anciennes pour le traitement des MICI. Une étude portant sur 1 703 enfants nés de femmes atteintes de MICI n’a révélé aucune augmentation du risque d’anomalies congénitales associées à une exposition aux 5-ASA pendant la grossesse [8], y compris pour des doses supérieures à 3 g/jour. En outre, une méta-analyse incluant 642 femmes enceintes exposées à des médicaments à base de 5-ASA n’a montré aucune augmentation du risque de mortinatalité, d’anomalies congénitales, d’accouchement prématuré, d’avortement spontané ou de faible poids à la naissance [5]. Ainsi, les patientes traitées par sulfasalazine doivent prendre 2 mg d’acide folique par jour avant la conception et pendant la grossesse pour prévenir les risques d’anomalies de fermeture du tube neural [7].
Corticoïdes
Les corticoïdes peuvent être nécessaires pour traiter une poussée de MICI pendant la grossesse et restent aujourd’hui le traitement de 1re ligne dans cette situation [12]. Une association entre l’exposition aux corticostéroïdes au cours du premier trimestre et les fentes palatines chez le nouveau-né a été décrite, mais les études sur les patientes souffrant de MICI traitées par corticostéroïdes pendant la grossesse n’ont pas confirmé ces données et une méta-analyse récente n’a montré aucune augmentation du risque d’anomalie congénitale majeure à la suite d’une exposition aux corticostéroïdes intra-utérins [4]. Enfin, les données issues de l’étude PIANO (étude observationnelle prospective multicentrique menée auprès de femmes enceintes atteintes de MICI et de leurs nourrissons), incluant 969 femmes atteintes de MICI exposées à des corticoïdes oraux ou intraveineux pendant la grossesse, ne montrent aucune augmentation du risque d’infections néonatales, de retard de développement ou d’anomalies congénitales [13].
Thiopurines
L’azathioprine (AZA) et son métabolite la 6-mercaptopurine (6MP) sont des analogues des purines qui traversent le placenta. Il est d’ailleurs intéressant de noter que la majorité des spécialistes (89 % des médecins interrogés dans une enquête internationale) suivant des femmes atteintes de MICI déclarent poursuivre le traitement par thiopurines pendant la grossesse [15]. Ainsi, sur la base des connaissances actuelles, les thiopurines semblent pouvoir être utilisées sans danger pendant toute la grossesse.
Médicaments à Utiliser avec Précaution
Un arrêt peut cependant être proposé avant conception ou en cours de grossesse lorsque la MICI est quiescente.
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Méthotrexate
C’est un traitement tératogène et mutagène bien identifié, dont l’utilisation est contre-indiquée lors de la conception et durant la grossesse. Chez la femme, du fait de l’absence de pénétration ovulaire du médicament, la conception peut par contre être envisagée 24 heures après la dernière prise [lecrat.org].
Ciclosporine
Au cours des MICI les données sont limitées, et toujours chez des patientes traitées pour une poussée sévère : aucune anomalie congénitale n’est rapportée, mais par contre on observe une augmentation du risque de prématurité et de faible poids de naissance, probablement liée à la sévérité de la maladie plus qu’à un effet propre de la ciclosporine [22].
Allaitement
Que les traitements aient été poursuivis pendant la grossesse ou qu’ils aient été interrompus, il est important d’éviter toute reprise évolutive de la MICI dans la période du post-partum. On sait que cette période favorise le rebond inflammatoire avec une augmentation du risque de poussée et que le maintien ou la reprise des traitements dans le mois qui suit l’accouchement est souvent nécessaire. Les 5-ASA sont excrétés dans le lait maternel, le plus souvent à faible concentration, tandis que la sulfasalazine est excrétée à environ 30 % de la concentration plasmatique maternelle. De manière similaire, les corticoïdes ont été détectés à de faibles concentrations dans le lait maternel et peuvent être utilisés pendant l’allaitement. Concernant le méthotrexate, quelques observations disponibles dans la littérature font état d’un très faible passage du méthotrexate dans le lait (l’enfant reçoit moins de 1 % de la dose maternelle). La ciclosporine est excrétée dans le lait maternel et peut être mesurée à des taux thérapeutiques chez les nouveau-nés allaités ; son utilisation est donc déconseillée. Les anticorps anti-TNF sont détectés dans le lait maternel à des concentrations très faibles.
Incompatibilité Foeto-Maternelle et Maladie Hémolytique Périnatale
La grossesse est une situation à risque d’allo-immunisation, en particulier au cours du 3e trimestre, lorsque les échanges foeto-placentaires sont physiologiquement plus importants ou lorsqu’une hémorragie foeto-maternelle survient (possible dès le premier trimestre). La fixation des anticorps maternels sur des globules rouges fœtaux entraîne une hémolyse pathogène pour le fœtus et le nouveau-né avec risque d’anémie fœtale et néonatale sévère (entre le 3e mois de grossesse, et le 3e mois d’âge post-natal).
Diagnostic Biologique de la Maladie Hémolytique Périnatale
Le diagnostic de la maladie hémolytique périnatale repose sur la recherche d’Ac anti-érythrocytaires (ou agglutinines irrégulières : RAI), dont il importe de respecter le calendrier (voir Frise). En cas de dépistage positif, l’identification du/des Ac est obligatoire, sans attendre la RAI suivante. Le titrage est aussi obligatoire (et le dosage pondéral pour certaines spécificités) à une fréquence de réalisation dépendant de l’importance de l’immunisation, de la dangerosité de l’anticorps et du terme de la grossesse.
Examens Complémentaires
Pour affirmer une incompatibilité foeto-maternelle (IFM) avec risque d’anémie fœtale et/ou néonatale, des examens complémentaires doivent être réalisés :
- Un phénotypage paternel est proposé : il confirme (ou non) le risque d’anémie fœtale et/ou néonatale en permettant de savoir si le géniteur est porteur ou non de l’antigène, et si son expression est homozygote ou hétérozygote ;
- Un génotypage RHD fœtal est systématiquement réalisé chez les femmes RH:-1 ; il concerne environ 150 000 femmes par an en France.
- Les génotypages RH3, RH4 et KEL1 fœtal non invasifs ont un intérêt chez une femme présentant un anti- RH3, un anti-RH4 ou un anti-KEL1 et lorsque le conjoint présente une expression hétérozygote pour l’antigène concerné.
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