La folliculogenèse est un processus complexe de maturation d'un follicule primordial ovarien jusqu'à l'ovulation ou l'atrésie. Le follicule ovarien est une structure composée de cellules de la granulosa qui entoure l'ovocyte et au sein de laquelle se développe l'oogenèse ou la division méiotique de l'ovocyte. Ce processus est essentiel pour la fonction ovarienne et la propagation de l'espèce.
Folliculogenèse : un aperçu
La folliculogenèse est le processus par lequel la cellule germinale femelle se développe dans les cellules somatiques de l'ovaire et mûrit en un ovule fécondable. Le développement du follicule est complexe et implique l'intégration de signaux provenant de plusieurs systèmes d'organes. Ce processus dynamique implique de multiples cellules ovariennes et endocrines et de nombreux signaux.
Origine des cellules de la granulosa
Les cellules de la granulosa proviennent de l'ovarii rete (réseau de tubules mésonéphriques) et n'entourent pas les oogones avant le quatrième mois de gestation. De plus, les cellules de la granulosa sont vitales pour le développement des ovocytes.
Étapes de la folliculogenèse
La folliculogenèse se développe parallèlement à l'oogenèse et au cours de ce processus, le follicule passe par différentes étapes :
Follicule primordial : Il contient l'ovocyte retenu dans la prophase de la 1ère méiose, enveloppé d'une monocouche de cellules prégranulosiques et d'une membrane basale. Même les premières règles sont retenues à ce stade ou entrent en atrésie.
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Follicule primaire : Il contient l'épithélium ovocyte et folliculaire. La différence avec le précédent réside dans le fait que les cellules de la granulosa passent d'une structure plate à une forme cubique.
Follicule secondaire ou pré-annulaire : À ce stade, plusieurs rangées de cellules de la granulosa forment le stratum granulosum et sécrètent une couche de glycoprotéines qui constituera la zone pellucide, immergée dans le teck folliculaire.
Follicule tertiaire ou antral : Il contient une cavité, l'antre folliculaire et l'ovocyte est situé sur un côté appelé cumulus oophorus. Le noyau de l'ovocyte occupe maintenant le même diamètre qu'un follicule primordial complet et les cellules de teck se différencient en teck interne et externe.
Follicule de Graaf : C'est le gros follicule prêt pour l'ovulation. Il peut mesurer 20 mm. Après l'ovulation, le follicule de Graaf s'effondre et à partir de ce moment, la phase du corps jaune commence.
Rôle du système endocrinien
Comme dans la plupart des événements physiologiques survenant dans le système reproducteur, la folliculogenèse est contrôlée par le système endocrinien. Au total, cinq hormones différentes participent aux événements de rétroaction positifs et négatifs pour réguler ce processus. À savoir :
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- Hormone de libération des gonadotrophines (hormone de libération GnRH), sécrétée par l'hypothalamus.
- Hormone folliculo-stimulante et hormone lutéinisante, toutes deux sécrétées par l'hypophyse (hypophyse).
- L'oestrogène et la progestérone, qui sont synthétisés dans l'ovaire.
Fonction folliculaire et hormones
La fonction folliculaire est le résultat de la sécrétion pulsatile de gonadotrophines dépendantes de la gnRH. Les premiers à activer la cascade hormonale sont de nombreux neuropeptides et neurotransmetteurs qui agissent sur l'hypothalamus qui, en réponse, commence à synthétiser la GnRH. Ceci, dans l'hypophyse, induit la synthèse de FSH et de LH. L'ovaire répond alors à la LH et à la FSH, produisant de l'estradiol (E2) et de la progestérone (P4). Il commence également à synthétiser l'inhibine, l'activine et la folistine qui régulent la production hormonale de l'hypophyse. De plus, si l'ovocyte a été implanté dans l'endomètre, de l'hCG (hormone gonadotrophine chorionique) est produite, en particulier dans le trophoectoderme (la couverture de la surface interne du blasto, qui va générer le placenta).
À faible concentration, les œstrogènes inhibent les gonadotrophines, mais à forte concentration, les œstrogènes stimulent leur formation. En conséquence, plus l'œstrogène est sécrété, plus les cellules de teck produisent des récepteurs de la LH, ce qui leur permet de produire davantage d'androgènes, précurseurs de cette hormone sexuelle féminine. Après l'ovulation, la LH stimule la formation du corps jaune. Comme les œstrogènes ont été réduits à de faibles niveaux, cette concentration sert à maintenir la concentration de FSH et de LH. L'inhibine, qui est également sécrétée par le corps jaune, contribue à l'inhibition de la FSH.
Les concentrations de chaque hormone varient au cours du cycle menstruel. Ainsi, dans la période d'environ 14 jours précédant l'ovulation (phase folliculaire), un pic de LH et de FSH synchrones survient 38 heures avant l'ovulation et un pic d'œstradiol avant. Après l'ovulation, s'il y a fécondation, un nouveau pic d'œstradiol et un autre de progestérone sont produits. Après l'ovulation, le follicule (cellules de la granulosa et de la thèque) forme le corps jaune, qui produit de la progestérone. La progestérone empêche la paroi utérine précédemment constituée de se décomposer (menstruation). Le corps jaune se décompose sans fécondation (après environ 9 jours) et la production de progestérone échoue donc. Cela déclenche la menstruation. Mais si l'ovule est fécondé, il libère une hormone (HCG, gonadotrophine chorionique humaine), qui, au lieu de l'hormone lutéinisante, stimule davantage le corps jaune. Le corps jaune se développe alors et devient le corps jaune graviditatis.
Importance de la folliculogenèse dans la reproduction féminine
La folliculogenèse, de l'activation du follicule primordial à l'aboutissement de l'ovulation, est un processus ovarien complexe et dynamique impliquant de multiples cellules ovariennes et endocrines et de nombreux signaux qui prend environ 1 an chez l'homme. La folliculogenèse est essentielle pour la fonction ovarienne et la propagation de l'espèce car elle permet l'ovulation et la synthèse des hormones stéroïdes sexuelles vitales estradiol et progestérone.
Ainsi, comprendre comment la folliculogenèse est contrôlée et régulée est crucial pour la santé reproductive des femmes. Cela est principalement dû au fait qu'il a été démontré que des défauts de folliculogenèse provoquent l'infertilité et l'Insuffisance ovarienne primaire (POI).
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L'infertilité et les POI ont un impact négatif sur l'état physique et mental d'une femme et ont des impacts économiques potentiellement désastreux. L'élucidation des mécanismes qui contrôlent toutes les étapes de la folliculogenèse bénéficiera grandement aux patientes diagnostiquées avec des anomalies de la fertilité d'origine ovarienne. Il s'agit notamment des femmes infertiles, des femmes d'âge maternel avancé, des femmes qui répondent mal aux traitements conventionnels de l'infertilité, des femmes ayant une faible réserve ovarienne, des patientes atteintes d'un cancer prépubère qui suivent des traitements chimiothérapeutiques qui ciblent et épuisent par inadvertance l'offre limitée de follicules primordiaux, et les femmes qui ont d'autres troubles ovariens tels que le syndrome des ovaires polykystiques.
Des manipulations thérapeutiques de la folliculogenèse sont utilisées comme nouvelles technologies de procréation assistée (ART) chez ces patientes. Ceux-ci comprennent des protocoles de fécondation in vitro, des protocoles d'activation d'ovocytes immatures pour la fécondation in vitro, l'activation de follicules immatures à partir de tissus ovariens cryoconservés in vitro ou après transplantation, et la bio-ingénierie de tissus ovariens synthétiques.
Processus de folliculogenèse
Lors de la progression et régulation de la folliculogenèse ovarienne, l'apport fini de follicules primordiaux reste au repos sous l'action de facteurs inhibiteurs intraovariens. Une diminution de ces facteurs et/ou une augmentation des facteurs stimulants intra-ovariens conduit à l'activation du follicule primordial au stade primaire de développement. Ce processus est indépendant des gonadotrophines et est connu sous le nom de recrutement initial. Les follicules primaires se développent en follicules préantraux et antraux précoces sous l'action de facteurs intraovariens et de gonadotrophines. Ces follicules sont les plus sensibles à l'atrésie ou à la mort folliculaire. Certains follicules antraux sont sauvés de l'atrésie en répondant aux changements cycliques de la sécrétion de FSH, et ils deviennent des follicules préovulatoires capables de libérer des ovocytes et de former des corps jaunes. Cette dernière étape du développement dépend des gonadotrophines et est connue sous le nom de recrutement cyclique.
Évolution de l’ovocyte et le cycle ovarien
Les ovaires sécrètent des hormones, la progestérone et les œstrogènes. Ceux-ci, libérés à partir du cinquième jour, permettent à la muqueuse utérine de s’épaissir. Les follicules sont contenus dans le stroma cortical. Le follicule tertiaire se caractérise par l’apparition de la cavité folliculaire ou antrum dans la granulosa. Les cellules de la granulosa entourant l’ovocyte constituent le cumulus oophorus ou disque proligère. L’ovocyte a grossi et son noyau a la taille d’un follicule primaire. S’il est fécondé par un spermatozoïde, l’ovule devient une cellule-oeuf puis un préembryon et migre dans l’utérus. Une fois fixé dans l’utérus, l’embryon envoie des signaux hormonaux au follicule éclaté, devenu corps jaune qui, à son tour, fabrique des hormones pour bloquer les règles.
L’absence d’implantation va signifier au corps jaune sa fin de vie et il va rentrer dans un processus de dégénérescence qui va se faire pendant les 14 jours restants (après l’ovulation). Au 28e jour, il va adopter une forme de cicatrice (s’il n’y a pas eu implantation) et prendre le nom de corpus albicans = corps blanc, ce qui signifie la perte de la fonction endocrine. S’il n’y a pas fécondation, le corps jaune dégénère. Le cycle se termine au vingt-huitième jour. Les cellules de la thèque interne, sous l’action de la LH, synthétisent des androgènes (stéroïdes à 19 atomes de carbone). diplotène. la prophase méïotique.
L'ovaire mature et les types de follicules
À la puberté, l'ovogénèse se poursuit sous l'action des hormones gonadotropes hypophysaires FSH (hormone stimulant le follicule) et LH (hormone lutéinisante). À ce stade, au cours de chaque cycle ovarien, environ 20 follicules primordiaux, follicules non développés, débutent le processus de maturation. Généralement un seul d'entre eux arrive à maturation complète et à ovulation. Les autres dégénèrent (atrésie) avant ovulation. Après ovulation s'il n'y a pas de fécondation le follicule mature fini également par dégénérer. La maturation d'un follicule et stimulées par la FSH et se traduit par des modifications de l'ovocyte, tels que poursuite de la méiose et modifications structurales permettant de caractériser les différents stade de maturation du follicule. Dans l'ovaire mature on peut ainsi identifier 4 types de follicule du moins volumineux au plus volumineux : (1) Les follicules primordiaux, (2) les follicules primaires, (3) les follicules secondaires et (4) les follicules de de Graaf.
(1) Les follicules primordiaux constitués d'un ovocyte entouré d'un couche unique de cellules folliculeuses aplaties. (2) les follicules primaires se distingue par un ovocyte plus volumineux et les cellules folliculeuses ont proliférées pour former une couche épaisse de cellules cubiques appelées cellules de la granulosa. Une épaisse couche, zone pellucide, se forme entre les cellules de la granulosa et l'ovocyte. Cette couche homogène est formée par des glycoprotéines et des protéoglycanes acides. Les cellules stromales autour du follicule s'organisent et forment une couche de cellules appelée thèque folliculaire. Le follicule primaire poursuit sa croissance et les cellules de la granulosa continuent à proliférer pour former une couche de plusieurs cellules nommée couche granuleuse ou granulosa.
(3) les follicules primaires poursuivent leur croissance pour donner naissance aux follicules secondaires. Des espaces remplis de liquide se forme entre les cellules de la granulosa et fusionnent formant une cavité : l'antre folliculaire, dans laquelle le liquide folliculaire est stocké. Au stade de follicule secondaire l'ovocyte presque mature se positionne de manière excentré au sein d'une zone de la granulosa plus épaisse appelée cumulus oophorus. Les cellules de la thèques prolifèrent et forme deux couches distinctes, la thèque interne, accolée à l'ovocyte et la thèque externe formées de cellules fusiformes fusionnant avec les cellules du stroma environnant. Les cellules de la thèque interne produisent et sécrètent des précurseurs oestrogéniques. (4) Dans le follicule de de Graaf l'ovocyte achève la première division méiotique juste avant l'ovulation. L'antre folliculaire s'agrandit significativement. La granulosa forme une couche cellulaire d'épaisseur constante et au niveau de l'ovocyte les cellules de la granulosa formant le cumulus oophorus diminuent, formant une couche cellulaires d'épaisseur homogène autour de l'ovocyte appelée corona radiata. Durant cette dernière phase de maturation, le follicule mesure de 1,5 à 2, 5 cm de diamètre.
Après l'ovulation, les cellules de la granulosa s'hypertrophient et forment le corps jaune. Si la fécondation n'a pas lieu le follicule dégénère, ainsi que le corps jaune pour former des structures appelées corps albicans.
Cycle hypophysaire et folliculaire
La FSH, hormone folliculo-stimulante, est indispensable au développement des follicules gamétogènes et assure la maturation d'un follicule par cycle, le follicule de de Graaf ; d'autre part elle détermine, avec la LH, l'installation de la fonction endocrine des follicules au stade préantral. La décharge plasmatique d'une forte dose de FSH et surtout de LH déclenche l'ovulation qui a lieu 36 heures après le début de la montée du pic ovulatoire. La LH, hormone lutéinisante, permet la formation du corps jaune lors de la 2e phase du cycle et est responsable de la transformation cellulaire des cellules de la granulosa en grandes cellules lutéales (lutéinisation) source de la progestérone.
Cycle folliculaire
Les follicules sont contenus dans le stroma cortical. Les follicules évolutifs ou gamétogènes dont un seul par cycle atteindra la maturité (follicule de de Graaf) qui pondra un ovocyte 2 et les follicules involutifs qui dégénèreront. Il existe différents types de follicules évolutifs correspondant à des stades de maturation progressive de la même structure morphologique ; ce sont chronologiquement :
- le follicule primordial
- le follicule primaire
- le follicule secondaire
- le follicule tertiaire (préantral puis cavitaire)
- le follicule mûr ou follicule de de Graaf.
Le follicule tertiaire se caractérise par l’apparition de la cavité folliculaire ou antrum dans la granulosa. Les cellules de la granulosa entourant l’ovocyte constituent le cumulus oophorus ou disque proligère. L’ovocyte a grossi et son noyau a la taille d’un follicule primaire.
Ovaire endocrine
Les cellules de la thèque interne sous l'action de la LH synthétisent des androgènes (stéroïdes à 19 atomes de carbone). Ces androgènes sont transformés en œstrogènes (stéroïdes à 18 atomes de carbone) par l'action d'une aromatase synthétisée par les cellules folliculaires sous l'effet de la FSH. Les cellules folliculaires sécrètent aussi une hormone polypeptidique, l'inhibine, qui exerce un rétrocontrôle négatif sur la sécrétion de FSH particulièrement dans la deuxième moitié de la phase pré-ovulatoire, ce qui serait une des causes de l'involution des follicules. Le follicule dominant, plus riche en récepteurs à FSH, donc sensible à des taux plasmatiques faibles de cette hormone, est le seul à continuer sa maturation et deviendra le follicule de De Graaf
Lorsque l'estradiol se maintient à un certain taux pendant 48 heures, il y a un rétrocontrôle positif sur la sécrétion de LH déclenchant le pic de LH. Ce pic de LH ou décharge ovulante, est le responsable direct de l'ovulation. Le pavillon assure la captation de l'ovule ; il entoure l'ovaire de ses nombreuses franges mobiles, l'enserre plus ou moins au moment de l'ovulation et récupère l'ovule pondu ; la captation de l'ovule par la trompe est facilitée par l'existence d'un courant séreux d'origine péritonéale guidant l'ovule vers l'ouverture du pavillon (ostium abdominale) ; cette sérosité retourne ensuite dans la cavité péritonéale par les fentes lymphatiques de la muqueuse tubaire
L'ovule atteint l'ampoule en quelques heures ; c'est à son niveau que se réalise la fécondation ; l'ovule fécondé prend alors le nom d'œuf ou zygote.
Endomètre et cycle menstruel
Par convention, le premier jour du cycle décrit ci-dessous correspond au premier jour des règles. La chute des taux plasmatiques d'œstrogènes et de progestérone due à la dégénérescence du corps jaune provoque un affaissement de la zone fonctionnelle de l'endomètre avec une ischémie (due aux contractions rythmiques des artérioles) entraînant une nécrose des glandes, du chorion et des vaisseaux responsable de la menstruation.
La sécrétion de 17-beta-estradiol stimule la croissance de l'endomètre à partir des culs-de-sacs glandulaires, l'épithélium de surface se reforme, les glandes s'allongent un peu, ainsi que les artérioles ; les mitoses sont nombreuses dans l'épithélium de surface, les glandes et le chorion. La muqueuse continue sa croissance ; les glandes et les artères s'allongent plus vite que le chorion, ce qui entraîne une légère sinuosité des glandes et un début de spiralisation des artères en profondeur ; les cellules épithéliales augmentent de hauteur et ont un pôle apical clair.
Phase de sécrétion débutante sous l'action combinée des œstrogènes et de la progestérone, les glandes deviennent plus longues et plus sinueuses, la spiralisation des artérioles s'accentue ; la progestérone provoque la sécrétion de glycogène au pôle basal des cellules, les noyaux sont donc en position médiane, voire apicale. Les glandes deviennent très contournées, on parle de glandes en dents de scie ou de glandes ramifiées, la lumière glandulaire étant déformée par des pointes ou épines conjonctives du chorion ; le glycogène a gagné le pôle apical et est excrété hors de la cellule : c'est la phase de sécrétion-excrétion ; les artérioles atteignent leur spiralisation maximale ; l'aspect des glandes et des artères vient du fait qu'elles se développent beaucoup plus vite que le chorion, les artérioles ont une longueur 10 fois supérieure à l'épaisseur du chorion.
Le tonus musculaire variant en fonction du cycle et la composition de la glaire cervicale sécrétée par les cellules glandulaires de col utérin. Peu importante au début du cycle, elle devient de plus en plus abondante et « filante » sous l'effet des œstrogènes, jusqu'à la phase ovulatoire.
Cellules germinales primordiales (PGC)
Les ovocytes de premier ordre dérivent des ovogonies, cellules germinales, présents au stade embryonnaire et jusqu'à environ le 3 mois de vie fœtale, où ils vont subir la première étape de division méiotique pour former des ovocytes de premier ordre. Ses ovocytes s'entourent d'une couche unique de cellules folliculeuses pour générer des follicules primordiaux, bien visibles dans l'ovaire mature. Cette couche de cellules folliculeuses bloque la progression de la méiose des ovocytes de premier ordre jusqu'au moment de la maturité sexuelle (puberté). Autour des ovocytes sont disposées de petites cellules aplaties qui deviendront les cellules folliculeuses. Les cordons corticaux sont séparés les uns des autres par les cellules du stroma ovarien et par de fines cloisons conjonctives. La zone médullaire est divisée en deux parties : la zone parenchymateuse : cellules interstitielles, tissu conjonctif ; la zone des gros vaisseaux avec parfois quelques vestiges épithéliaux du rete ovari. L’épithélium ovarien se continue au niveau du hile par le mésovarium, formation péritonéale qui rattache l’ovaire au ligament large.
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