Le dépistage prénatal de la trisomie 21 est une démarche proposée aux femmes enceintes, mais elle n'est pas obligatoire. Cet article explore en détail les marqueurs sériques utilisés dans le dépistage de la trisomie 21, leur rôle, les différentes étapes du processus, ainsi que les liens potentiels avec le cancer.
Dépistage prénatal de la trisomie 21 : une approche en plusieurs étapes
La première étape du dépistage prénatal de la trisomie 21 est une prise de sang, effectuée après l'échographie du premier trimestre, afin de mesurer un risque statistique.
Échographie du premier trimestre et mesure de la clarté nucale
Lors de l'échographie du premier trimestre, l'épaisseur de la clarté nucale du bébé est mesurée.
Marqueurs sériques hormonaux et calcul du risque statistique
Ensuite, une prise de sang est effectuée pour mesurer des marqueurs sériques hormonaux. Ces marqueurs sont combinés à l'âge de la mère et aux résultats de la clarté nucale pour calculer un risque statistique. Ce risque est exprimé sous forme de fraction (par exemple, 1/10, 1/20, 1/10000) et représente la probabilité que le bébé soit porteur de la trisomie 21. Il est important de noter que le résultat n'indique jamais de manière définitive si le bébé est porteur ou non de la trisomie 21.
Interprétation des résultats et suivi de la grossesse
Si le risque statistique est considéré comme faible, la grossesse suit son cours normal, sans proposition de suivi particulier. Cependant, il est possible que la prise de sang classe par erreur une femme dans un groupe à risque. Dans ce cas, l'équipe médicale contacte la patiente et lui propose une amniocentèse ou une biopsie de trophoblaste. Ces procédures permettent d'obtenir un caryotype du bébé en prélevant des cellules du trophoblaste ou du liquide amniotique.
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Diagnostic prénatal non invasif (DPNI) en cas de risque intermédiaire
Pour les femmes présentant un risque intermédiaire, un diagnostic prénatal non invasif (DPNI) est proposé. Cet examen, remboursé par la sécurité sociale, consiste à rechercher dans le sang maternel du matériel génomique du bébé. Une représentation importante du chromosome 21 peut indiquer un risque de trisomie 21. Si le DPNI est négatif, le risque de trisomie 21 est considéré comme faible en raison de la fiabilité du test. En revanche, si le DPNI est positif, une amniocentèse est réalisée pour confirmer le diagnostic.
Importance de la préparation et du soutien psychologique
Cette période peut être stressante et susciter de nombreuses questions. Il est donc conseillé aux couples d'anticiper et de réfléchir à la manière dont ils envisageraient la situation si leur enfant était porteur de la trisomie 21.
Trisomie 21 : aspects cliniques et diagnostic
La trisomie 21, également appelée syndrome de Down, est une maladie génétique fréquente qui touche environ un fœtus sur 700. Elle se caractérise par des anomalies développementales (dysmorphie faciale et malformations viscérales) et une déficience intellectuelle de sévérité variable. C'est la première cause génétique de déficience intellectuelle. De nombreuses complications somatiques peuvent survenir au cours de la vie.
Tableau clinique et complications
Le tableau clinique de la trisomie 21 ne présente aucun signe pathognomonique et le phénotype est variable. Les malformations sont souvent identifiées avant la naissance. Une hypotonie néonatale quasi constante est suivie d'un retard des acquisitions psychomotrices et d'un retard de langage marqué. Le déficit cognitif est très variable, avec un QI moyen d'environ 45, pouvant varier entre 25 et 80. De nombreuses complications, notamment des maladies auto-immunes, peuvent survenir. Les personnes atteintes de trisomie 21 peuvent avoir des difficultés à décrire leurs symptômes ou à localiser et quantifier leurs douleurs, ce qui peut retarder ou négliger le diagnostic des complications. Des bilans systématiques sont donc importants.
Confirmation diagnostique et conseil génétique
La confirmation diagnostique de la trisomie 21 nécessite un caryotype sanguin, même si le diagnostic clinique semble évident. Un conseil génétique est proposé aux couples ayant un risque accru d'avoir un fœtus atteint de trisomie 21, ainsi qu'aux couples ayant déjà eu un fœtus ou un enfant atteint de trisomie 21 ou ayant des antécédents familiaux de trisomie 21. Une trisomie 21 libre est due à une non-disjonction méiotique accidentelle, rendant l'examen des caryotypes parentaux inutile. Pour un couple ayant eu un fœtus ou un enfant atteint d'une trisomie 21 libre, le risque de récurrence est de 1 %. Dans le cas d'une trisomie 21 par translocation, le caryotype des parents est indispensable. Si les caryotypes des parents sont normaux (translocation de novo), le risque de récurrence est de 1 %. Si l'un des parents a une translocation équilibrée, le risque de récurrence varie de 10 % à 100 %. Lorsqu'un parent porte une translocation équilibrée, les apparentés majeurs de cette personne doivent être informés de leur risque d'être porteurs.
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Annonce du diagnostic et prise en charge
L'annonce d'un diagnostic de trisomie 21 est toujours délicate en raison des préjugés et des idées fausses associés à cette affection. Il est important d'éviter d'inonder les parents d'informations médicales complexes et d'éviter les affirmations péremptoires sur le pronostic. L'avenir d'un enfant atteint de trisomie 21 est aussi imprévisible que celui de tout autre enfant. Une présentation positive de la prise en charge est indispensable. En période anténatale, l'IMG (interruption médicale de grossesse) doit être envisagée et discutée en consultation, en tenant compte de la culture, des positions éthiques, philosophiques ou des convictions religieuses des parents. La prise en charge médicale est pluridisciplinaire et à vie. Dès l'âge de 3 à 6 mois, une rééducation en psychomotricité peut être prescrite. Les personnes trisomiques ont pour la plupart la capacité de mener une vie affective normale et peuvent être sexuellement actives. La naissance d'un enfant atteint de trisomie 21 est source d'un bouleversement au sein des familles. L'accompagnement d'un enfant trisomique et de sa famille doit être assuré dès le diagnostic (anténatal ou postnatal), ainsi qu'à l'occasion du conseil génétique. L'aide des associations de parents peut être utile pour ces familles. La guidance parentale est indispensable tout au long de l'enfance, pour investir les potentialités des enfants sans nier le handicap, et pour accompagner les familles dans l'autonomisation de leur enfant.
Diagnostic prénatal invasif et non invasif
Seul un caryotype fœtal obtenu par un diagnostic prénatal (DPN) invasif permet de poser un diagnostic de certitude. Si le dépistage indique qu'une femme a un risque de trisomie 21 supérieur au seuil admis, un DPN est proposé. Le plasma contient de l'ADN libre circulant (ALC), constitué de très petits fragments, provenant principalement de la dégradation des cellules endothéliales. Durant la grossesse, dès la 7e semaine, la destruction des cellules placentaires fœtales au contact de la circulation maternelle constitue une deuxième source d'ALC (5 à 10 % du total). Sa demi-vie ne dépasse pas 2 jours. Les techniques modernes permettent d'établir en quelques jours, en un seul temps analytique, la séquence individuelle de plusieurs dizaines de millions de fragments d'ADN isolés du sang maternel, afin d'en déterminer l'origine chromosomique. En 2017, la HAS (Haute Autorité de Santé) recommande de proposer le dépistage par NIPT (Non-Invasive Prenatal Testing) de la trisomie 21 aux femmes dont le niveau de risque estimé est compris entre 1 sur 1 000 et 1 sur 51 par le dépistage classique. Tout dépistage par NIPT anormal doit être confirmé par caryotype fœtal qui seul permet de poser un diagnostic de certitude. Le dépistage prénatal comprend la clarté de nuque et d'autres anomalies échographiques, ainsi que les marqueurs sériques maternels, combinés dans un calcul de risque. Deux méthodes de prélèvement sont possibles pour le caryotype : la choriocentèse ou biopsie de trophoblaste (BT) pour l'étude des villosités choriales, et l'amniocentèse ou ponction de liquide amniotique (PLA). Le recueil du consentement éclairé écrit de la mère est indispensable.
Évolution du dépistage prénatal : l'apport de l'ADN libre circulant
Le dépistage prénatal de la trisomie 21 a beaucoup évolué ces dernières années avec l'arrivée des tests de dépistage prénatal non invasif par analyse de l'ADN libre circulant dans le sang maternel. L'intérêt de ces tests pour le dépistage des trisomies courantes, impliquant les chromosomes 13, 18 et 21, n'est plus à remettre en question.
Découverte de l'ADN fœtal libre circulant
Le dépistage prénatal non invasif est possible grâce à la découverte de l'ADN "fœtal" libre circulant dans le sang maternel, en 1997 par Dennis Y. Lo. Cette publication majeure a marqué le début de cette avancée.
Applications initiales : détermination du sexe fœtal
Les premières applications "simples" ont été la détection de séquences d'ADN d'origine paternelle, telles que les séquences du chromosome Y, pour le diagnostic non invasif du sexe fœtal.
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DPNI chromosomique : défis et développement
Pour les anomalies chromosomiques (DPNI chromosomique), et en particulier la trisomie 21, les développements ont été plus longs qu'pour les applications citées ci-dessus. À la différence des séquences d'ADN issues du chromosome Y, celles issues du chromosome 21 ou de tout autre chromosome sont présentes à la fois chez la mère et chez le fœtus, chacun contribuant aux séquences d'ADN circulant provenant du chromosome en question. Le défi majeur était d'arriver à avoir une méthode de "dosage chromosomique" qui permette de déceler une éventuelle sur-représentation de ces séquences en cas de trisomie. Pour y parvenir, des méthodes de calcul statistique étaient applicables, mais il fallait disposer d'une certaine quantité d'informations provenant du plasma que l'on souhaitait tester, et des méthodes de quantification puissantes permettant le comptage d'un très grand nombre de molécules d'ADN circulant.
Études cliniques et performances du DPNI
Après quelques études de preuve de concept montrant des résultats très prometteurs, les premières études cliniques dans des populations à haut risque de trisomie 21 ont confirmé les excellentes performances du DPNI, bien supérieures à celles du dépistage conventionnel de la trisomie 21 basé sur le dosage des marqueurs sériques et la mesure de la nuque. La multiplication des études cliniques à travers le monde a permis d'élargir les cohortes de femmes enceintes et de calculer avec plus de précision les performances du dépistage de la trisomie 21 et surtout celles des trisomies 13 et 18. La dernière méta-analyse de ces études fait état d'une sensibilité de 99,7 % pour la trisomie 21, 97,9 % pour la trisomie 18, et de 99 % pour la trisomie 13 dans les grossesses singleton, et un taux de faux positifs de 0,04 % pour les trois trisomies. Ces résultats sont à comparer avec ceux des marqueurs sériques qui ont une sensibilité de 92-94 % et un taux de faux positifs de 3-5 % pour la trisomie 21. Par la suite, les études se sont élargies à d'autres populations, en particulier à la population générale des grossesses singleton quel que soit le risque de trisomie 21 estimé par les marqueurs sériques, et des grossesses gémellaires. Dans les deux cas, une diminution légère des performances est rapportée.
DPNI : un test de dépistage et non de diagnostic
Pendant les premières années où le test DPNI commençait à être développé, il était considéré comme un test de diagnostic prénatal non invasif de la trisomie 21. La communauté médicale est rapidement revenue sur cette définition pour alerter sur le fait qu'il pouvait y avoir des résultats faussement positifs. Ceci était d'autant plus vraisemblable que l'origine tissulaire de l'ADN circulant dit "fœtal" venait d'être identifiée comme provenant du cytotrophoblaste, une structure du placenta qui d'un point de vue développemental est assez éloignée du fœtus lui-même. Des anomalies chromosomiques qui surviendraient après la fécondation au début du développement embryonnaire, et non dans les ovocytes ou spermatozoïdes, peuvent être présentes dans certains tissus et pas d'autres. Il est alors possible qu'une anomalie chromosomique soit présente dans le cytotrophoblaste et non chez le fœtus. Le terme "diagnostic" a donc laissé place au concept de "dépistage" (dépistage prénatal non invasif). Un test de dépistage permet de sélectionner les individus à fort risque de porter une maladie. Il est donc par définition un test imparfait qui peut donner des résultats faussement positifs ou faussement négatifs. Il est dès lors indispensable de vérifier un résultat positif par un test de confirmation qui, lui, est un test de "diagnostic". Ce schéma est privilégié lorsque l'on s'intéresse à une maladie dont l'incidence reste faible dans la population et que le test de diagnostic est soit onéreux, soit invasif et donc comportant un risque, voire les deux comme c'est le cas du diagnostic prénatal. Dans un test de dépistage, il est important de définir un seuil de positivité qui permette un subtil équilibre entre le risque de faux positifs et celui de faux négatifs.
Confirmation par caryotype et délai d'attente
Dans le cas du DPNI, un résultat positif doit être confirmé par un caryotype sur prélèvement fœtal invasif. Néanmoins, la ponction de liquide amniotique peut parfois générer un délai d'attente source d'angoisse car elle n'est réalisable qu'à partir d'environ 15 semaines d'aménorrhée (correspondant à 13 semaines de grossesses) alors que la biopsie de trophoblaste peut l'être dès 11-12 semaines d'aménorrhée.
ADN libre circulant : origine et limites
L'ADN libre circulant est un mélange d'ADN provenant de cellules maternelles et d'ADN issu de cellules placentaires qui circulent dans le plasma. L'ensemble du génome fœtal est représenté dans cet ADN libre circulant, ce qui implique la possibilité théorique d'explorer toutes les régions connues du génome. Pour bien comprendre les limites du DPNI chromosomique, il faut revenir au principe même de ce test. La très grande majorité des tests DPNI reposent sur un séquençage de la quasi-totalité du génome et une analyse statistique basée sur le principe du comptage moléculaire. Une fois ce comptage réalisé, le nombre de séquences provenant d'un chromosome d'intérêt (par exemple le chromosome 21) ou d'une région d'intérêt (par exemple une région du chromosome 9) est rapporté, respectivement, au nombre de séquences provenant d'un ou plusieurs chromosome(s) de référence ou à d'autres régions du génome qui servent pareillement d'étalon. Le rapport entre chromosome ou région d'intérêt et chromosomes ou régions de référence dans l'échantillon à tester est ensuite comparé à la moyenne du même rapport dans une population de référence où les fœtus ne sont pas porteurs d'anomalies chromosomiques. La distance entre le rapport calculé à partir de l'échantillon à tester et celui de la population de référence est mesurée par un calcul statistique qui permet de conclure soit à un éloignement significatif par rapport à la population de référence et donc à la présence très probable d'une anomalie chromosomique, soit à un éloignement non significatif, et donc à l'absence très probable d'une anomalie chromosomique. Toutes ces étapes sont réalisées par un logiciel d'analyse dédié. Les résultats de ces analyses statistiques vont dépendre d'un certain nombre de paramètres qui ne sont pas toujours maîtrisables, comme la quantité d'informations obtenue par séquençage d'un échantillon donné, la proportion d'ADN fœtal circulant, et la taille de la région du génome qui présenterait une anomalie.
Limites techniques et biologiques du DPNI
Les limites techniques influenceront surtout la détection d'anomalies sub-chromosomiques, particulièrement les plus petites d'entre elles, ainsi que celle des anomalies présentes "en mosaïque". Les limites biologiques sont liées à l'origine placentaire de l'ADN "fœtal" circulant dans le sang maternel, mais aussi au fait que différents tissus maternels relarguent aussi de l'ADN dans le sang de la mère. Dans la mesure où le test de DPNI est basé sur une analyse de la totalité de l'ADN libre circulant, quelle que soit son origine, toute anomalie détectée peut provenir de ces différentes sources, même si la source fœtale/placentaire est la plus pourvoyeuse d'anomalies en termes de fréquence. L'origine placentaire de la fraction fœtale de l'ADNlc et la possibilité d'un mosaïcisme placentaire peuvent également "piéger" le prescripteur et la patiente en engendrant un DPNI positif qui ne se confirme pas à l'analyse du prélèvement invasif fœtal. Par ailleurs, en cas de DPNI positif dans un contexte de grossesse gémellaire, il n'est pas possible de savoir quel jumeau est atteint, ni même si un seul ou les deux sont atteints, puisque l'ADN provenant d'un ou de deux placenta(s) se retrouve mélangé dans le plasma et dans l'analyse qui en est faite lors du DPNI. Certains tests DPNI sont basés sur un génotypage de l'ADNlc, ce qui permet de distinguer les séquences d'ADN de sources différentes lorsqu'il s'agit de faux jumeaux. Néanmoins, ils ne représentent qu'une minorité de tests réalisés et, d'autre part, même s'ils permettent, en cas de faux jumeaux, de dire si un seul ou les deux fœtus est/sont atteint(s), ils ne permettent pas de savoir lequel, ce qui implique la nécessité de prélever les deux pour le diagnostic. En outre, lorsqu'il y a deux placentas, existe toujours le risque qu'un des deux placentas relargue beaucoup moins d'ADN que l'autre et que, sans qu'on puisse s'en rendre compte, l'ADNlc extrait ne contienne pas assez d'ADN d'un des jumeaux. Enfin, la fraction fœtale ou la proportion d'ADN placentaire par rapport à l'ADN d'origine maternelle est une autre limite biologique majeure car elle peut être source d'échecs du test, voire de faux négatif si elle n'est pas correctement mesurée.
Valeur prédictive positive (VPP) du DPNI
Le paramètre de performance qui permet de répondre de façon chiffrée à la question "que signifie un DPNI positif ?" est la valeur prédictive positive (VPP) du test. Elle correspond au pourcentage de DPNI positifs qui seront ultérieurement confirmés par un test de diagnostic. La VPP est donc un paramètre majeur qui permet à la fois d'évaluer la fiabilité du test et d'informer le plus clairement possible la patiente dont le résultat est positif. Elle dépend certes des performances techniques du test, mais aussi du type d'anomalie chromosomique à laquelle on s'intéresse et de son incidence dans la population dépistée. Ainsi, pour la T21 elle est estimée à 92,5 % dans les grossesses singleton à risque modéré à haut et à 60 % dans les grossesses gémellaires en dépistage primaire, alors que pour les T18 et T13 elle est de 72,2 % et 62,5 %, respectivement, dans les grossesses singleton. Cela signifie que, lorsqu'un DPNI est positif pour la T21, le fœtus est bien atteint dans 9 cas sur 10, alors que pour les T18 et T13 il ne le sera que dans deux cas sur trois voire un cas sur deux à peu près. Dans le cas particulier des grossesses gémellaires avec jumeau évanescent, un DPNI positif peut ne pas être confirmé plus fréquemment que dans les autres grossesses.
Élargissement du dépistage à d'autres trisomies
La Haute Autorité de Santé (HAS) recommande d'élargir le dépistage à d'autres trisomies lors d'un dépistage basé sur l'ADN fœtal libre circulant dans le sang de la mère. Le risque de trisomie 21 au premier trimestre est repéré par différents paramètres dont l'âge de la mère, la clarté nucale mesurée à l'échographie et un dosage de marqueurs sériques maternels. Compte tenu de la bonne valeur prédictive du dépistage par l'examen de l'ADN fœtal libre circulant comparativement aux autres indications de recours au caryotype, la HAS a élargi le dépistage à neuf autres trisomies. Ces nouvelles recommandations de dépistage devront s'accompagner d'une information éclairée auprès de toutes les femmes enceintes. La HAS soutient l'idée qu'il est nécessaire de former les prescripteurs pour assurer une communication claire et pédagogique. L'autonomie des femmes dans la prise de décision devra être aussi respectée.
DPNI et découverte fortuite de cancer maternel
Le dépistage prénatal non invasif (DPNI) est un examen biologique qui consiste à rechercher dans le sang de la maman des molécules d'ADN libre circulant (ADNlc) pour mettre en évidence une trisomie 21 du fœtus. En France, ce test est utilisé chez les femmes enceintes lorsque les résultats des examens prévus au 1er trimestre évaluent le risque de trisomie à un taux compris entre 1/1000 et 1/51. L'ADNlc est constitué pour environ 10 % d'ADN placentaire et de 90 % d'ADN de la future mère. Si une tumeur cancéreuse est présente chez cette dernière, elle est susceptible de libérer son ADN dans la circulation sanguine. Cet ADN pourra être repéré lors de l'examen biologique de DPNI réalisé dans le cadre de la grossesse. Des cas de découverte d'un cancer maternel dans ce contexte particulier ont poussé les chercheurs des National Institutes of Health (NIH) américains à lancer une étude baptisée Identify pour creuser cette piste. Une recherche de cancer a été menée chez les 107 femmes enceintes inclues dans la cohorte et dont l'analyse de l'ADNlc avait donné un résultat inhabituel. Parmi les cas testés positifs, il s'agissait majoritairement d'un lymphome (59,6 %), sinon d'un cancer colorectal (17,3 %) ou d'un cancer du sein (7,7 %).
Trisomie 21 et risque de cancer : un lien complexe
Des études ont confirmé le lien entre la trisomie 21 et un risque accru de leucémie et d'autres cancers. Cependant, il a été montré que la fréquence des cancers est bien plus faible chez les patients atteints de trisomie 21 que dans la population générale, excepté pour la leucémie et le cancer du testicule.
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