Introduction
Le méthotrexate est un médicament utilisé dans le traitement de diverses affections, notamment la polyarthrite rhumatoïde, l'arthrite juvénile idiopathique active, le psoriasis, le rhumatisme psoriasique et la maladie de Crohn. Il est crucial de comprendre son impact potentiel sur le cycle menstruel et la fertilité, en particulier chez les femmes en âge de procréer.
Méthotrexate : Informations générales et posologie
Dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde, de l'arthrite juvénile idiopathique active, du psoriasis, du rhumatisme psoriasique et de la maladie de Crohn, le méthotrexate doit être utilisé une fois par semaine seulement. Des erreurs de posologie peuvent entraîner des effets indésirables graves, voire le décès du patient.
La posologie initiale recommandée est de 7,5 mg de méthotrexate une fois par semaine, à administrer par voie sous-cutanée ou intramusculaire. En fonction de l'activité de la maladie et de la tolérance du patient, la posologie initiale peut être augmentée. Il ne faut pas dépasser une dose hebdomadaire de 25 mg. Cependant, des doses supérieures à 20 mg/semaine peuvent être associées à une augmentation significative de la toxicité, tout particulièrement de dépression médullaire. La réponse au traitement peut être attendue après 4 à 8 semaines environ.
La posologie recommandée est de 10 à 15 mg/m² de surface corporelle par semaine. En cas d'efficacité insuffisante, la posologie hebdomadaire peut être portée jusqu'à 20 mg/m² de surface corporelle par semaine. Il est recommandé d'administrer une quantité test de 5 à 10 mg par voie parentérale, une semaine avant le traitement, pour détecter d'éventuelles réactions indésirables idiosyncrasiques.
Effets du méthotrexate sur le cycle menstruel et la fertilité
Il a été décrit que le méthotrexate pouvait induire une oligospermie, des troubles du cycle menstruel et une aménorrhée chez l'Homme, pendant le traitement et durant une brève période après l'arrêt de celui-ci. Le méthotrexate affecte la spermatogenèse et l'ovogenèse et peut entraîner une diminution de la fertilité.
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Interactions hormonales et polyarthrite rhumatoïde
Les hormones sexuelles féminines, notamment les œstrogènes et la progestérone, influencent directement le système immunitaire et l'inflammation. Les œstrogènes ont un effet immunomodulateur et anti-inflammatoire, tandis que la progestérone peut favoriser certaines réactions inflammatoires. Une baisse soudaine des œstrogènes pourrait donc exacerber les symptômes de la polyarthrite rhumatoïde. La polyarthrite rhumatoïde affecte trois fois plus de femmes que d’hommes. Les chercheurs suggèrent que les fluctuations hormonales, notamment celles du cycle menstruel et des grandes étapes de la vie reproductive (grossesse, ménopause), pourraient jouer un rôle clé dans cette différence.
De nombreuses femmes atteintes de polyarthrite rhumatoïde signalent une exacerbation des douleurs articulaires et de l’inflammation avant ou pendant leurs règles. Cette période correspond à une chute des œstrogènes et une augmentation des cytokines pro-inflammatoires, ce qui pourrait expliquer ces poussées inflammatoires. Certaines études suggèrent que la phase lutéale (juste avant les règles) est associée à une augmentation de la réponse inflammatoire. Les patientes peuvent ressentir plus de fatigue, de raideurs matinales et de douleurs articulaires à ce moment du cycle.
Pendant la grossesse, l’augmentation des œstrogènes et de la cortisone naturellement produite par le corps induit souvent une amélioration des symptômes de la polyarthrite rhumatoïde. Le système immunitaire de la femme enceinte est également modifié pour éviter de rejeter le fœtus, ce qui réduit les réactions inflammatoires. Environ 70 % des patientes notent une amélioration de leur état au cours de la grossesse. Après l’accouchement, la chute brutale des œstrogènes et la réactivation du système immunitaire entraînent une rechute de la maladie chez la majorité des patientes.
La ménopause est une période charnière pour les femmes atteintes de polyarthrite rhumatoïde. Avec la diminution des œstrogènes, l’inflammation peut s’aggraver et accélérer la destruction articulaire. Plusieurs études montrent que la polyarthrite rhumatoïde tend à être plus sévère chez les femmes ménopausées.
Précautions et surveillance
Les patients doivent être clairement informés que le traitement doit être administré une fois par semaine et non tous les jours. Une utilisation incorrecte du méthotrexate peut provoquer des effets indésirables graves, y compris potentiellement fatals. Les patients soumis au traitement doivent faire l'objet d'une surveillance appropriée afin de détecter et d'évaluer les éventuels effets toxiques ou réactions indésirables dans un délai minimum.
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Avant d'instaurer ou de ré-instituer un traitement par méthotrexate après une période de repos, un examen hématologique complet comprenant la numération de formule sanguine et numération plaquettaire, les enzymes hépatiques, la bilirubine, l'albumine sérique, une radiographie thoracique et des tests de la fonction rénale doivent être effectués. Une augmentation de la fréquence du suivi doit également être envisagée en cas d'augmentation de la posologie.
Il convient d'accorder une attention particulière à l'apparition d'une toxicité hépatique. Le traitement ne peut pas être instauré ou doit être arrêté en cas de présence ou d'apparition d'une quelconque anomalie des résultats d'analyse de la fonction hépatique ou de la biopsie hépatique. Du fait des effets potentiellement toxiques du méthotrexate sur le foie, l'administration d'autres médicaments hépatotoxiques ne peut être entreprise au cours d'un traitement par méthotrexate que si elle est absolument nécessaire, et la consommation d'alcool doit être évitée ou fortement réduite.
En cas d'élévation de la créatinine sérique, la dose doit être réduite. Lorsque la fonction rénale risque d'être altérée (par exemple chez les sujets âgés), la surveillance doit être plus fréquente.
Il convient de rechercher attentivement d'éventuels symptômes d'altération de la fonction pulmonaire en interrogeant le patient, et de faire le test si nécessaire. Les patients doivent être informés du risque de pneumonie et il faut leur conseiller de contacter immédiatement leur médecin en cas d'apparition de toux ou d'une dyspnée persistantes.
Du fait de ses effets sur le système immunitaire, le méthotrexate peut diminuer la réponse aux vaccinations et affecter les résultats des tests immunologiques. Des lymphomes malins peuvent apparaître chez les patients traités par de faibles doses de méthotrexate, auxquels cas le traitement doit être arrêté.
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Contraception et grossesse
Les femmes doivent éviter une grossesse pendant le traitement par méthotrexate, et utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement par méthotrexate et pendant au moins six mois après l'arrêt du traitement. Avant le début du traitement, les femmes en âge de procréer doivent être informées du risque de malformations associé au méthotrexate et il convient d'exclure avec certitude une grossesse en prenant des mesures appropriées, par exemple un test de grossesse. Pendant le traitement, les tests de grossesse doivent être répétés en cas de nécessité clinique (par exemple suite à une interruption de la contraception).
Par mesure de précaution, il est conseillé aux patients de sexe masculin sexuellement actifs ou à leurs partenaires féminines d'utiliser une méthode contraceptive fiable pendant toute la durée du traitement du patient et pendant au moins 3 mois après l'arrêt du méthotrexate.
Le méthotrexate est contre-indiqué pendant la grossesse pour les indications non oncologiques. Les études chez l'animal ont mis en évidence une toxicité du méthotrexate sur la reproduction, tout particulièrement au cours du premier trimestre. Le méthotrexate passant dans le lait maternel et pouvant s'avérer toxique pour le nourrisson, le traitement est contre-indiqué durant l'allaitement.
Interactions médicamenteuses
Des études effectuées chez l'animal ont montré une diminution de la sécrétion tubulaire du méthotrexate et, par conséquent, une augmentation de ses effets toxiques avec les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), y compris l'acide salicylique. Les patients traités par des médicaments potentiellement hépatotoxiques et hématotoxiques (par exemple léflunomide, azathioprine, sulfasalazine et rétinoïdes) doivent faire l'objet d'un suivi attentif en ce qui concerne une éventuelle augmentation de la toxicité hépatique. L'administration concomitante de médicaments qui induisent une carence en acide folique (par exemple sulfamides, triméthoprime-sulfaméthoxazole) peut majorer la toxicité du méthotrexate.
L'administration concomitante d'inhibiteurs de la pompe à protons tels que l'oméprazole ou le pantoprazole peut provoquer des interactions : l'administration concomitante de méthotrexate et d'oméprazole retarde l'élimination rénale du méthotrexate. Le méthotrexate peut diminuer la clairance de la théophylline. L'administration combinée de méthotrexate et de léflunomide peut accroître le risque de pancytopénie.
Gestion des effets hormonaux sur la polyarthrite rhumatoïde
Un suivi médical régulier peut permettre d’adapter la prise des anti-inflammatoires et des traitements de fond en fonction des fluctuations hormonales. Certaines femmes constatent un bénéfice en prenant une contraception hormonale, qui stabilise le cycle et réduit les variations hormonales brusques.
Une alimentation anti-inflammatoire, privilégiant les oméga-3, les légumes verts et les fruits rouges, peut aider à limiter l'inflammation hormonale. L'activité physique modérée favorise la production d'endorphines et réduit l'inflammation. La gestion du stress et du sommeil, avec un bon sommeil et des techniques de relaxation (yoga, méditation), peut atténuer l'impact des variations hormonales sur la polyarthrite rhumatoïde.
Délai de conception après l'arrêt du méthotrexate
Dans de nombreuses indications hors cancer chez des femmes en âge de procréer, le méthotrexate est prescrit soit de façon chronique (psoriasis, polyarthrite rhumatoïde, MICI…), soit de façon ponctuelle (grossesses extra-utérines). Le délai indiqué à ces patientes pour envisager une grossesse est actuellement l’objet d’une grande variabilité en fonction des sources. L’analyse des éléments objectifs disponibles permettent de considérer qu’il n’est pas justifié d’allonger inutilement ce délai, et qu’une conception le cycle menstruel qui suit l’arrêt du méthotrexate est tout à fait possible. On recommande donc, par précaution, d’arrêter le méthotrexate au moins pendant un cycle menstruel (2 épisodes de règles) avant d’avoir des rapports sexuels potentiellement fécondants.
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