Introduction
Le développement embryonnaire est un processus complexe et finement orchestré, où chaque type cellulaire joue un rôle spécifique et essentiel. Parmi ces cellules, les globules rouges, ou érythrocytes, bien que souvent associés à leur fonction de transport de l'oxygène chez l'adulte, se révèlent être des acteurs importants dès les premiers stades du développement. Cet article explore le rôle des globules rouges dans le développement embryonnaire, en s'appuyant sur les découvertes scientifiques récentes et les connaissances actuelles en hématopoïèse embryonnaire.
Hématopoïèse Embryonnaire : Les Premières Étapes de la Formation des Cellules Sanguines
L'hématopoïèse, le processus de formation des cellules sanguines, est un phénomène physiologique, dynamique et continu qui assure une production quotidienne de 440 milliards de cellules sanguines. Chez les mammifères, ce processus se déroule en trois étapes successives (« vagues ») dans différents endroits de l'embryon.
Les Vagues Successives de l'Hématopoïèse Embryonnaire
Première vague : Elle a lieu dans le sac vitellin extra-embryonnaire, à partir de 16 jours après la fécondation chez l'Homme (E7,5 chez la souris). Cette vague est caractérisée par la formation de populations hématopoïétiques transitionnelles, un processus appelé hématopoïèse mégaloblastique. Trois types de cellules sanguines sont produites : les érythrocytes primitifs exprimant des globines embryonnaires, les mégacaryocytes et les macrophages.
Deuxième vague : Elle se déroule également dans le sac vitellin, où des progéniteurs érythromyéloïdes (EMP) sont formés dans les îlots sanguins.
Troisième vague : Elle apparaît à l'intérieur de l'embryon, dans la région de l'aorte-gonade-mésonéphros (AGM), à partir du 21ème jour post-fécondation chez l'Homme (E9,5 chez la souris). Cette vague est à l'origine de l'hématopoïèse adulte (hématopoïèse normoblastique), entraînant la formation de cellules souches hématopoïétiques (HSC) qui assurent une production continue de cellules sanguines tout au long de la vie.
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Après une brève période d’expansion des HSC dans le placenta (Gekas et al., 2005), le foie fœtal devient le site principal de l’hématopoïèse définitive jusqu’à ce que les HSC migrent vers la rate (Christensen et al., 2004) et la moelle osseuse juste avant la naissance. L’hématopoïèse splénique reste active jusqu’à environ 2 semaines après la naissance.
L'Endothélium Hémogénique : Un Précurseur Clé des Cellules Sanguines
Un type d'endothélium hautement spécialisé, appelé endothélium hémogénique, se forme lors des deuxième et troisième vagues embryonnaires. Les cellules souches hématopoïétiques (HSC) sont générées à partir de cet endothélium hémogénique dans l'aorte dorsale, située dans la région AGM.
L'étude de Manuela Tavian et ses collègues a permis d'identifier le gène codant pour le récepteur de la région Fc des immunoglobulines G, CD32, comme un marqueur de la population de cellules endothéliales hémogéniques. Leurs recherches montrent que l’émergence des CSH passe par plusieurs étapes et que l’expression de CD32 marque une étape importante au cours de laquelle le processus d’engagement hématopoïétique est irréversible. Ces découvertes fournissent une méthode précise pour isoler les cellules endothéliales hémogéniques engagées vers un destin hématopoïétique qui émergent chez l’embryon humain in vivo ou dans les cultures de cellules CSP ex vivo.
Transition Endothéliale à Hématopoïétique
La transition endothéliale à hématopoïétique (EHT) est un processus crucial où les cellules endothéliales se transforment en cellules hématopoïétiques. Dans l'aorte dorsale, la niche où sont produites les HSC est mise en place sous le contrôle des signaux BMP produits par le mésenchyme sous-aortique. Une population de cellules endothéliales de l’aorte dorsale dérivant des somites (endotome) et exprimant le gène Meox1 produit également des signaux nécessaires à la genèse de cette niche (Nguyen et al., 2014). La région hématopoïétique est néanmoins restreinte à la moitié ventrale de l’aorte dorsale par la présence de Noggin (un inhibiteur de BMP) qui est produit par les somites en position dorsale par rapport à l’aorte. La voie NOTCH intervient ensuite : la signalisation DLL4/NOTCH1 active le programme endothélial, tandis que la signalisation JAG1/NOTCH1 le bloque pour déclencher la spécification hémogénique. Les cellules endothéliales du sac vitellin et de l’aorte dorsale expriment les gènes Tek ou Ly6a.
Facteurs de Transcription et Voies de Signalisation Essentiels
La formation à la fois d'EMP dans le sac vitellin et de CSH dans l'aorte dorsale nécessite la participation du facteur de transcription Runx1 et de son partenaire, CBFb. De plus, l’expression du facteur de leucémie hépatique (HLF) marque spécifiquement le développement des HSC dans l’embryon et n’est pas exprimé dans les EMP. Parmi les nombreux facteurs de transcription impliqués dans le système hématopoïétique, TAL1/SCL est un régulateur essentiel. Cette protéine hélice-boucle-hélice basique est non seulement au sommet de la hiérarchie des facteurs de transcription impliqués dans la spécification hématopoïétique, mais est également essentielle pour la fonction des cellules souches hématopoïétiques adultes et pour la maturation terminale des lignées individuelles de différenciation hématopoïétique. Les embryons avec knock-out SCL meurent au 9,5ème jour de développement en raison de l’absence d’érythropoïèse primitive et de myélopoïèse dans le sac vitellin (Robb et al., 1995).
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Le Rôle des Globules Rouges dans le Développement Embryonnaire Précoce
Les globules rouges, en particulier les érythrocytes primitifs produits lors de la première vague d'hématopoïèse, jouent un rôle crucial dans l'oxygénation des tissus embryonnaires en développement. Bien que leur fonction principale soit le transport de l'oxygène, leur présence et leur activité influencent également d'autres aspects du développement.
Oxygénation et Croissance des Tissus
L'apport d'oxygène est essentiel pour la croissance et la différenciation des cellules embryonnaires. Les érythrocytes primitifs, bien qu'ils diffèrent des globules rouges adultes, sont adaptés pour transporter l'oxygène dans l'environnement embryonnaire. L'hypoxie (diminution de la teneur du sang en oxygène) peut avoir des conséquences graves sur le développement embryonnaire, entraînant des malformations ou même la mort embryonnaire.
Production de Cellules Souches Sanguines
Des scientifiques de l’université de Cambridge ont utilisé des cellules souches embryonnaires humaines (CSEh) pour créer des « embryons de synthèse » reproduisant « certains aspects du développement humain très précoce, notamment la production de cellules souches sanguines »[1]. Les scientifiques mettent en avant que les cellules souches humaines utilisées pourraient être créées à partir de n’importe quelle cellule du corps[3] (cf. Les cellules iPS : pour le meilleur mais aussi pour le pire ?). Au huitième jour, des « cellules cardiaques battantes » s’étaient formées. Au treizième jour, l’équipe a observé l’apparition de « taches rouges » de sang dans les « hématoïdes ». NDLR : L’utilisation de CSEh conduit à la destruction des embryons dont elles sont issues.
Facteurs de Croissance et Cytokines
Les globules rouges embryonnaires peuvent également produire et libérer des facteurs de croissance et des cytokines qui influencent le développement d'autres types cellulaires. Par exemple, le facteur de croissance des cellules granuleuses et des macrophages (GM-CSF) est synthétisé par les monocytes, les fibroblastes, les lymphocytes T et les cellules endothéliales et augmente le nombre de cellules souches en cycle cellulaire et sensibilise les cellules souches multipotentes à l'action des autres facteurs de croissance. Ces interactions complexes entre les cellules sanguines et les autres tissus embryonnaires sont essentielles pour un développement harmonieux.
Cellules Souches Hématopoïétiques (CSH) : Le Moteur de la Production Sanguine à Long Terme
Les cellules souches hématopoïétiques (CSH) sont les cellules responsables de la production continue et régulée de cellules sanguines tout au long de la vie. Elles sont caractérisées par leur capacité d'auto-renouvellement et leur multipotence, c'est-à-dire leur capacité à se reproduire indéfiniment sous forme indifférenciée et à produire tous les éléments du sang (globules rouges, lymphocytes, plaquettes, etc.).Chez l’adulte, les CSH, localisées dans la moelle osseuse, sont largement utilisées dans le traitement des hémopathies (leucémies et certaines maladies génétiques du système sanguin). Cependant, les CSH sont rares, difficiles à identifier dans la moelle osseuse et essentiellement quiescentes chez l’adulte, ne s’activant qu’en fonction des besoins. Par ailleurs, nous manquons de protocoles qui permettent leur prolifération ex vivo (en culture) tout en gardant leur potentiel régénératif, ce qui limite énormément leur utilisation en clinique.
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Régulation de l'Auto-Renouvellement et de la Différenciation des CSH
L'auto-renouvellement et l'homéostasie des HSC repose ainsi par exemple sur la liaison de la cytokine thrombopoïétine à son récepteur Mpl (Tong et al., 2007). La voie Notch qui est active dans les HSC est nécessaire pour maintenir leur capacité d’auto-renouvellement et éviter une différenciation trop importante (Duncan et al., 2005). Les cellules souches hématopoïétiques interagissent aussi avec les cellules stromales voisines et les intégrines participent à ces jonctions.
Importance de la Quiescence des CSH
Chez les adultes, les HSC sont essentiellement quiescentes (on les appelle les LT-HSC pour cellules souches hématopoïétiques à long terme), ce qui les protège de stress d’origine externe et limite les risques de mutations (Biechonski et al., 2017). Leur nombre est étroitement régulé dans des conditions d’équilibre, consistant en <0,01 % des cellules de la moelle osseuse chez la souris. En réponse aux demandes hématopoïétiques aiguës telles qu’une grande perte de sang, une myéloablation, une infection ou une grossesse, les HSC modifient deux aspects de leurs comportements à l’état d’équilibre afin d’augmenter la production des cellules hématopoïétiques nécessaires (Wilson et al., 2008). Premièrement, les HSC quiescentes réintègrent le cycle cellulaire pour proliférer ou se différencier par des divisions cellulaires symétriques ou asymétriques, et deuxièmement, elles se déplacent de la moelle osseuse vers les tissus extramédullaires, tels que la rate. L’acide rétinoïque s’oppose à cette activation des HSC (Cabezas et al., 2017).
Facteurs Influant sur les CSH
Plusieurs facteurs influencent les CSH, à savoir :
- Le facteur de transcription Bmi-1. En absence de ce facteur, les souris meurent en 2 mois faute d’avoir renouvelé leurs globules rouges et blancs.
- Les taux de synthèse protéique. Les HSC ont des taux de synthèse protéique inférieurs à ceux des progéniteurs aux potentialités plus restreintes qu’elles génèrent. Les HSC sont particulièrement sensibles aux altérations de la synthèse des protéines et une augmentation même modeste de la synthèse des protéines entraîne une altération de l’auto-renouvellement (Signer et al., 2016). Cela vient notamment d’une hypophosphorylation des facteurs d’initiation de la traduction 4E-BP1 et 4E-BP2.
Implications pour la Recherche et la Médecine Régénérative
La compréhension du rôle des globules rouges dans le développement embryonnaire a des implications importantes pour la recherche fondamentale et la médecine régénérative.
Production Ex Vivo de Cellules Sanguines
La production ex vivo de cellules souches hématopoïétiques à partir de CSP pourrait fournir une source de cellules transplantables pour le traitement des hémopathies, augmentant également la possibilité de réaliser une auto-transplantation au cours de laquelle le patient se fait greffer ses propres cellules, limitant ainsi le risque d’échec de la greffe. Cependant, la différenciation des CSP ex vivo ne génère aujourd’hui que des cellules progénitrices produisant uniquement certains éléments du sang, mais pas des véritables CSH multipotentes capables de produire tous les types de cellules sanguines. Ceci montre que les processus d’engagement et de différentiation cellulaire hématopoïétique sont encore imparfaitement connus et maîtrisés.
Applications Thérapeutiques Potentielles
La capacité de générer des globules rouges et des cellules souches hématopoïétiques à partir de cellules souches pluripotentes ouvre des perspectives thérapeutiques pour le traitement de diverses maladies, notamment les anémies, les leucémies et les troubles de l'immunité. De plus, la compréhension des mécanismes qui régissent le développement des cellules sanguines pourrait permettre de développer de nouvelles stratégies pour améliorer la transplantation de moelle osseuse et la thérapie génique.
Défis et Perspectives Futures
Malgré les progrès considérables réalisés dans la compréhension du rôle des globules rouges dans le développement embryonnaire, de nombreux défis restent à relever.
Surmonter les Obstacles Techniques et Éthiques
La production de cellules souches hématopoïétiques fonctionnelles à partir de cellules souches pluripotentes reste un défi technique majeur. De plus, l'utilisation de cellules souches embryonnaires soulève des questions éthiques importantes, qui nécessitent une réflexion approfondie et un encadrement réglementaire approprié.
Explorer de Nouvelles Voies de Recherche
Les recherches futures devraient se concentrer sur l'identification de nouveaux facteurs et voies de signalisation qui régissent le développement des cellules sanguines, ainsi que sur le développement de nouvelles technologies pour améliorer la production et la transplantation de cellules souches hématopoïétiques. L'étude de l'hématopoïèse embryonnaire chez d'autres espèces animales pourrait également apporter des informations précieuses pour la compréhension du développement humain.
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