Introduction
La trisomie 21 (T21), première cause de déficience intellectuelle (DI) d'origine génétique, affecte environ une naissance sur 800. Ce syndrome est associé à des particularités physiques et à une susceptibilité accrue à diverses comorbidités. Les troubles cognitifs, présents chez tous les individus atteints de T21 à des degrés variables, se manifestent par des troubles du neurodéveloppement, une déficience intellectuelle et un risque accru de démence de type Alzheimer. La prise en charge socio-éducative, assurée par les proches et les professionnels de la santé, joue un rôle essentiel dans le développement de l'autonomie. Cet article explore les caractéristiques fonctionnelles associées à la T21, les pistes de traitement actuelles et les perspectives d'avenir pour améliorer les fonctions cognitives des personnes atteintes de ce syndrome.
Profil Cognitif et Hétérogénéité des Altérations
Les conséquences de la trisomie 21 sur les capacités cognitives et motrices sont diverses et variables. L'objectif est d'identifier les caractéristiques fonctionnelles associées à ce syndrome. Le profil cognitif d'adultes T21 a été établi à un niveau d'analyse global du comportement. Pour cela, une batterie italienne d'évaluation neuropsychologique (Progetto Senior) a été utilisée pour les personnes déficientes intellectuelles (DI). Après traduction, sa cohérence interne a été vérifiée. Le profil cognitif des participants T21, établi ensuite en référence à des individus DI ou non, révèle une hétérogénéité de l'altération des fonctions cognitives.
Parallèlement, l'impact de l'allocation de l'attention sur le traitement de l'information a été testé au moyen des techniques de chronométrie mentale et de recueil des potentiels évoqués tardifs. Il a été montré que les individus T21 sont capables d'orienter leur attention vers les stimuli pertinents, traités toutefois d'autant plus lentement que la composante motrice de la tâche est faible. Ce déficit est attribué à un défaut d'allocation d'attention vers les étapes motrices du traitement.
Nouvelles Pistes Thérapeutiques : L'Hormone GnRH
La récente publication de travaux dans la revue Science portant sur l’utilisation d’hormones GnRH pour améliorer les fonctions cognitives des personnes porteuses de trisomie 21, a suscité de nombreuses réactions au sein de la communauté scientifique. Une étude internationale a été menée par une équipe du Centre Hospitalier Universitaire Vaudois (CHUV, Lausanne), en collaboration avec une équipe de l’INSERM au sein du laboratoire Lille neuroscience & cognition afin de tester l’efficacité d’une thérapie fondée sur l’injection de l’hormone GnRH, pour améliorer les fonctions cognitives d’un petit groupe de patients porteurs de trisomie 21. Les résultats ont été publiés dans la revue scientifique Science.
Observations Préliminaires
Les scientifiques ont d’abord mis en évidence un dysfonctionnement des neurones récepteurs à la GnRH dans un modèle animal de trisomie 21 et étudié ses conséquences sur l’altération des fonctions cognitives. Ils ont pu montrer que cinq brins de micro-ARN régulant la production de cette hormone et présents sur le chromosome 21 étaient dérégulés. Ensuite, ils sont parvenus à démontrer sur un modèle de souris que les déficiences cognitives et olfactives étaient étroitement liées à une sécrétion dysfonctionnelle de GnRH. Ils ont également pu démontrer que la remise en fonction d’un système GnRH physiologique permettait de restaurer en partie, au bout de 15 jours, les fonctions cognitives et olfactives chez la souris trisomique.
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Étude Pilote chez l'Homme
Suite à ces résultats très encourageants, une étude pilote a été menée chez sept hommes, adultes, âgés de 20 à 50 ans, porteurs de trisomie 21 pour tester une thérapie basée sur l’injection pulsatile de GnRH avec pour objectif une amélioration des fonctions cognitives et de la connectivité cérébrale. Ils ont reçu une dose de GnRH toutes les deux heures en sous-cutané pendant 6 mois, à l’aide d’une pompe placée sur le bras. Des tests de la cognition et de l’odorat ainsi que des examens IRM ont été réalisés avant et après le traitement.
Améliorations Cognitives Observées
D’un point de vue clinique, les performances cognitives ont augmenté chez 6 des 7 patients, chez qui on observe une meilleure représentation tridimensionnelle, une meilleure compréhension des consignes, une amélioration du raisonnement, de l’attention et de la mémoire épisodique. En revanche, le traitement n’a pas eu d’impact sur l’olfaction. Aucun effet indésirable notable n’a été rapporté. Une personne qui peinait à reproduire le schéma d'un cube en 3D avant le début du traitement, est parvenu à dessiner correctement un lit à l'issue. « Ces données suggèrent que le traitement agit sur le cerveau en renforçant notamment la communication entre certaines régions du cortex », explique l'Inserm.
Prudence et Perspectives
La communauté scientifique et médicale se réjouit de tels résultats, mais il est important de rappeler que de nombreux médicaments se sont révélés prometteurs chez les souris trisomiques, mais, à ce jour, aucun n’a fonctionné de façon probante lors des essais sur l’Homme. De plus l’effet placebo est important, en particulier chez les patients avec trouble du développement intellectuel. Ainsi, il est nécessaire de faire une étude clinique plus importante en double aveugle, permettant de mieux mesurer l’effet réel de ce traitement. Il faudra également être attentif aux échelles d’évaluation qui seront utilisées.
Une étude randomisée doit donc débuter à l'automne avec un certain nombre de personnes, afin de confirmer l'efficacité de ce traitement pour les personnes vivant avec une trisomie 21 mais aussi d'autres pathologies neurodégénératives telles que la maladie d'Alzheimer. Cette étude doit également inclure un tiers de femmes qui ne devront pas être sous contraception -l'hormone GnRH régulant la reproduction- ni souhaiter tomber enceintes.
Cibler l'Enzyme CBS : Une Autre Voie d'Exploration
Le gène cystathionine β-synthase (CBS) est localisé sur le chromosome 21, présent en triple exemplaire dans la trisomie 21. L’enzyme produite est surexprimée chez les personnes porteuses de trisomie 21. Aussi, une des voies d’exploration pour améliorer les fonctions cognitives de ces patients consiste à désactiver, à inhiber, l’activité de cette enzyme CBS en identifiant des molécules susceptibles de devenir des médicaments efficaces. Ces molécules pourraient en effet s’appliquer en population générale, pour des patients non porteurs de trisomie 21, notamment dans le domaine de la cancérologie.
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Développement Pharmacologique : Étapes Clés
Ces médicaments en développement doivent répondre à de nombreux critères pharmacologiques : efficacité, non toxicité. Le but de ce développement pharmacologique suppose un certain nombre d’étapes incompressibles :
- Des molécules préexistantes ont fait l’objet d’un criblage ou d’un screening robotisé et ont décelé des familles chimiques ou des molécules qui pourraient désactiver l’enzyme CBS.
- Ces molécules retenues doivent avoir une efficacité confirmée en laboratoire (in vitro).
- Puis, ces molécules sont modifiées afin d’optimiser leur efficacité potentielle, leur capacité à se diffuser sur les organes cibles, le cerveau particulièrement, tout en s’assurant de leur non-toxicité en laboratoire. Ces deux dernières étapes sont intéractives ; elles seront menées simultanément molécule après molécule. A l’issue de ces étapes, les chercheurs sélectionneront les quelques meilleures molécules potentielles.
- Les critères pharmacologiques devront être confirmés sur des modèles in vivo (modèles animaux, essentiellement sur des rongeurs).
La dernière étape de ce développement est réglementaire.
Autres Pistes de Traitement et Prise en Charge Globale
L’identification des gènes dont la surexpression contribue aux mécanismes physiopathologiques de la DI est nécessaire pour envisager la mise en place d’interventions thérapeutiques. A ce jour, aucun traitement n’est sur le marché mais de nombreuses pistes plus ou moins innovantes sont en cours de développement. On retrouve notamment des molécules ciblant les systèmes de transmission synaptiques ou les voies de signalisation perturbées, des molécules antioxydantes ou neuroprotectrices, des inhibiteurs de protéines surexprimées ou encore des stratégies de stimulation cérébrale novatrices.
La prise en charge socio-éducative organisée par les proches et les professionnels médicaux et paramédicaux est un élément primordial dans le développement de l’autonomie des personnes porteuses de trisomie 21.
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