Introduction
Le dépistage de la trisomie 21 (T21) est une composante importante du suivi de grossesse en France. Il permet d'évaluer le risque que le fœtus soit atteint de cette anomalie chromosomique. La stratégie de dépistage a connu des évolutions significatives, notamment avec l'introduction et le remboursement des tests ADN libre circulant (ADNflc) dans le sang maternel. Cet article vise à informer de manière claire et complète sur ces évolutions, les enjeux et les modalités du dépistage de la trisomie 21.
La Trisomie 21 : Qu'est-ce que c'est ?
La trisomie 21 est une anomalie chromosomique dont la prévalence à la naissance augmente avec l’âge maternel. Elle est observée en moyenne lors de 27 grossesses sur 10 000.
Évolution de la Stratégie de Dépistage en France
La stratégie de dépistage prénatal de la trisomie 21 a évolué en France suite à la recommandation de santé publique émise par la Haute Autorité de santé (HAS).
En 2017, la HAS avait publié des recommandations sur la « Place des tests ADN libre circulant dans le sang maternel dans le dépistage de la trisomie 21 fœtale ». Ce travail confirmait que ces tests représentent une innovation technologique indéniable. La HAS préconisait donc leur introduction dans la procédure de dépistage de la trisomie 21 fœtale. C’est désormais chose faite : l’arrêté qui permet le remboursement de ces tests à partir du 18 janvier 2019 a été publié le 27 décembre 2018.
La HAS préconise désormais la proposition systématique d’un examen de l’ADN libre circulant (ADNflc) à toute femme enceinte dont l’examen combiné du premier trimestre montre un risque de trisomie 21 compris entre 1/1000 et 1/51 à la place d’un caryotype d’emblée pour les femmes dont le risque de l’examen combiné était supérieur à 1/250, afin de limiter le nombre de prélèvements invasifs (amniocentèse, choriocentèse) nécessaires au caryotype.
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Les Étapes du Dépistage
Le dépistage repose sur la mesure par échographie de la clarté nucale du fœtus combinée au dosage des marqueurs sériques du 1er ou, à défaut, du deuxième trimestre de la grossesse. À l’issue de ce dépistage, lorsque le niveau de risque estimé est ≥ 1/250, une confirmation diagnostique par caryotype fœtal est proposée. Selon les données 2014 de l’Agence de la biomédecine, environ 18 500 examens invasifs à visée diagnostique ont été réalisés chez des femmes ayant un niveau de risque de trisomie 21 fœtale ≥ 1/250.
Le Test ADN Libre Circulant (ADNflc)
Suite aux recommandations de la HAS publiées en mai 2017, la stratégie de dépistage vient d’être adaptée pour inclure le test ADN libre circulant dans le sang maternel. Ce test est remboursé par l’assurance maladie depuis le 18 janvier dernier. Suite aux recommandations de la HAS de mai 2017, un arrêté publié le 20 décembre 2018 intègre un nouvel examen dans le dispositif de dépistage de la trisomie 21 (T21) fœtale. Il s’agit d’un test qui permet de rechercher une surreprésentation du chromosome 21 dans l’ADN libre circulant dans le sang maternel.
La littérature analysée montre que le taux de détection de trisomie 21 par le DPNI est supérieur à 99 % et le taux de faux positifs inférieur à 1 % dans le groupe des femmes identifiées comme à risque. Les performances des tests tels qu’objectivées par le volet 1 de la HAS justifient de mettre à jour les modalités actuelles de dépistage de la trisomie 21, travail que va mener, dès à présent, la HAS avec les experts et l’ensemble des professionnels de santé à partir des résultats des études françaises, et notamment l’étude Safe 21.
Objectifs du Test ADN Libre Circulant
- diminuer le nombre de faux positifs afin de réduire le nombre de caryotypes après amniocentèse ou choriocentèse associée à un risque de perte fœtale.
Information et Accompagnement des Femmes Enceintes
L’information est un enjeu crucial du dépistage. La première consultation au cours de la grossesse revêt une importance capitale. Elle doit donc être suffisamment longue pour permettre cette information complète et appropriée. L’information délivrée par les professionnels de santé a pour but de permettre à chacune et à chacun de comprendre ce qu’est la trisomie 21. Cette information a pour objectifs de préciser les modalités de dépistage existantes, les avantages et inconvénients des tests proposés, la notion de risque et la distinction entre risque et diagnostic de certitude.
Le respect des différents temps d’information permet le libre choix des femmes enceintes quant à la mise en œuvre ou non de la procédure de dépistage. Cet accompagnement implique la délivrance d’une information appropriée et harmonisée par des professionnels compétents.
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Pour accompagner ces changements, la HAS a élaboré un document d’information à destination des femmes enceintes afin de garantir leur libre choix concernant ce dépistage. En support de ces explications et pour favoriser une décision éclairée des femmes enceintes, la HAS propose aujourd’hui un document d’information à leur attention. Il explique ce qu’est la trisomie 21, en quoi consiste le dépistage, ce que permettent de mesurer les examens et les suites possibles à chaque étape en fonction des résultats.
Rôle de l'Agence de Biomédecine (ABM)
Les modalités d’informations des femmes enceintes seront définies par l’ABM. Les modalités de consentement seront définies par l'Agence de la biomédecine (ABM) qui a été saisie en parallèle par la DGS pour définir les modalités d'information des femmes et des professionnels, le processus et le formulaire de consentement éclairé.
Autres Anomalies Chromosomiques
De proposer aux femmes répondant aux conditions de l’arrêté du 14 décembre 2018, la recherche d’anomalies chromosomiques compatibles avec une grossesse évolutive et susceptibles d’entraîner des conséquences fœtales ou obstétricales d’une particulière gravité. en cas de profil de marqueurs sériques maternels du premier trimestre évocateurs de trisomie 13 ou 18.
Les tests ADN libre circulant de la T21 disponibles en 2015 peuvent inclure, en sus du dépistage de la T21, le dépistage d’autres anomalies chromosomiques comme la trisomie 18 ou 13 (pour lesquelles le test ADN libre circulant de la T21 est moins performant) mais également de dysgonosomies (45,X ; 47,XXX ; 47,XXY ; 47,XYY). Cette problématique nécessite une évaluation spécifique de la performance des tests ADN libre circulant de la T21 dans le dépistage de ces autres anomalies chromosomiques et une analyse de l’impact organisationnel de l’introduction de ces dépistages. De surcroît, elle élargit le débat éthique en termes d’impact de l’étude du génome fœtal sur les pratiques médicales (notamment les IMG), sur le libre arbitre et sur la préférence des femmes enceintes.
La liste des TAR dont le repérage est recommandé devra être revue en fonction des données qui seront rendues disponibles sur les conséquences des différentes anomalies chromosomiques et sur la performance des examens par ADNflc.
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Études et Projets de Recherche
Plusieurs études ont été menées ou sont en cours pour évaluer l'impact et l'efficacité des tests ADN libre circulant dans le dépistage de la trisomie 21.
- Le projet STIC (Soutien aux techniques innovantes et coûteuses) SAFE 21, coordonné par l’équipe du Pr Salomon à l’hôpital Necker-Enfants malades, est une étude nationale multicentrique (69 centres en France) randomisée qui a pour objet d’évaluer l’utilisation des tests ADN libre circulant de la T21 chez les femmes enceintes à haut risque de T21 (défini par un seuil de risque au test combiné > 1/250). Le but de l’étude est d’évaluer l’impact du Test ADN libre circulant de la T21 sur le nombre de prélèvements invasifs et leurs complications (le projet prévoit cependant qu’un prélèvement invasif sera proposé en cas d’échec technique ou aux femmes ayant un Test ADN libre circulant de la T21 négatif mais qui ne seront pas rassurées ou en cas d’anomalie échographique fœtale découverte en cours de suivi, ou aux femmes non éligibles d’emblée du fait de particularités de la mesure de la clarté nucale ou des marqueurs sanguins).
- Le projet DEPOSA, coordonné par le Pr Benachi à l’hôpital Antoine-Béclère (promoteur AP-HP dans le cadre d’un partenariat de recherche AP-HP/CERBA), est une étude prospective interventionnelle multicentrique qui a pour objet d’évaluer l’utilisation d’un test ADN libre circulant de la T21 réalisé en même temps que la procédure de dépistage de routine par les marqueurs sériques. Deux populations à bas risque seront étudiées dont une population de femmes ayant bénéficié d’une procédure d’assistance médicalisée à la procréation.
- Le projet PEGASE (Personnalisation par la génomique du dépistage des aneuploïdies dans le sang maternel) est une étude canadienne multicentrique sur l’intégration des tests ADN libre circulant de la T21 dans le dépistage de la T21 chez les femmes enceintes (entre 10 et 23 semaines de grossesse) considérées à haut risque sur l’un des critères suivants : âge ≥ 40 ans à l’accouchement, dépistage « standard » positif, anomalie fœtale à l’échographie, antécédent de grossesse avec un fœtus T21, mère ou père porteur d’une translocation sur le chromosome 21.
- L’étude du NHS dont le protocole a été publié en 2014 a pour objet d’évaluer l’intégration des tests ADN libre circulant de la T21 dans le programme de dépistage de la trisomie 21 au Royaume-Uni (130). Les tests ADN libre circulant de la T21 seront proposés en 2de ligne aux femmes enceintes ayant un niveau de risque de T21 intermédiaire (compris entre 1/1 000 et 1/151) ainsi qu’aux femmes ayant un risque élevé (risque > 1/150).
Hétérogénéité des Pratiques Internationales
Les pratiques de dépistage sont hétérogènes dans le monde et sont soumises à des contraintes économiques, culturelles, sociales et éthiques. Les recommandations internationales sur la place des tests ADN libre circulant de la T21 dans la stratégie de dépistage publiées entre 2010 et 2015 concluent pour la plupart à une utilisation en 2 de ligne, après la procédure de dépistage combiné, et préconisent de réserver les tests ADN libre circulant de la T21 aux femmes ayant un risque élevé de T21.
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