Introduction
Le développement embryonnaire est un processus complexe et fascinant qui transforme une simple cellule fécondée en un organisme multicellulaire complexe. Parmi les nombreuses étapes cruciales de ce développement, l'apparition et le rôle de la ligne primitive occupent une place centrale. Cet article vise à explorer en détail le développement de l'embryon et le rôle essentiel de la ligne primitive dans ce processus.
Développement Embryonnaire : Chronologie et Caractéristiques Générales
Le développement de l’embryon et du fœtus humain est décrit de façon détaillée sur 11 séquences de semaines, de la fécondation à la naissance dans l’ouvrage de L.B. Arey. Des correspondances chronologiques de développement peuvent être établies approximativement avec les horizons et périodes de gestation de Streeter, et avec les stades carnegie en fonction de la taille maximum atteinte à la fin de la période étudiée et des caractéristiques acquises. Pour chaque séquence sont passés en revue les caractéristiques de développement de la morphologie corporelle, la cavité buccale, le pharynx et ses annexes, le tube digestif et ses glandes, le système respiratoire, la cavité cœlomique et les mésos, le système urogénital, le système vasculaire, le système squelettique, le système musculaire, les téguments et leurs annexes, le système nerveux et les organes des sens.
L'étude du développement embryonnaire et fœtal a connu une véritable révolution depuis quelques années. Celle-ci est largement due au développement de multiples techniques qui permettent de poser des questions fondamentales et d'essayer de soulever le voile des mécanismes qui sous-tendent ces processus.
La Ligne Primitive : Point de Départ de la Gastrulation
Vers le 15ème jour du développement embryonnaire, apparaît la ligne primitive, prolifération et migration épiblastique vers la région centrale du disque, sillon médial qui s'allonge pour atteindre le milieu de la face dorsale de forme ovoïde du disque embryonnaire.
La gastrulation est une étape critique dans le développement de tous les animaux, car c’est l’étape où les trois feuillets (ectoderme, mésoderme et endoderme) prennent leur position définitive dans l’embryon. Les cellules se déforment et migrent abondamment pendant cette étape. La gastrulation, un terme introduit par Ernst Haeckel en 1872, veut dire littéralement “mise en place du gaster”, c’est-à-dire mise en place de l’intestin primitif. La gastrulation a été très étudiée chez les Amphibiens, car ce sont les organismes où elle est particulièrement accessible et bien visible.
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Mise en Place des Trois Feuillets Embryonnaires
Ces feuillets proviennent tous de l'épiblaste, alors que l'hypoblaste est à l'origine de la membrane de Heuser et du mésenchyme extra-embryonnaire. Ligne primitive : Vers J13, apparition de la ligne primitive qui va servir d'axe embryonnaire et qui marque le début de la gastrulation. Noeud postérieur est borgne. Migration crâniale et latérale des cellules épiblastiques : troisième tissu = mésoblaste => disque tridermique. Crâniale : mésoblaste axial.
Rappelons que ce feuillet provient de la ligne primitive, les cellules épithéliales de cette ligne perdent leur caractère épithélial pour devenir mésenchymateuses (transition épithéliomésenchymateuse) et migrent entre ectoderme et endoderme. Elles forment alors le troisième feuillet ou mésoderme. Ce mouvement d'internalisation cellulaire prend le nom d'ingression par opposition au mouvement d'invagination (où les cellules s'internalisent en gardant leur caractère épithélial).
La Transition Épithélio-Mésenchymateuse
La transition épithélio-mésenchymateuse est le passage d'un tissu épithélial à cellules jointives à un mésenchyme (tissu lâche). Les cellules du mésoderme et de l’endoderme réalisent une transition épithélio-mésenchymateuse (TEM) où elles perdent leur adhérence entre elles et où la lame basale est détruite. Les cellules qui migrent profondément sont endodermiques, celles qui migrent moins profondément sont les cellules mésodermiques. Les cellules de l’épiblaste latéral qui ne passent pas par la ligne primitive deviennent des cellules de l’ectoderme.
Les cellules épithéliales de cette ligne perdent leur caractère épithélial pour devenir mésenchymateuses (transition épithéliomésenchymateuse) et migrent entre ectoderme et endoderme.
Gastrulation chez les Amniotes
L’embryon de poulet est un organisme modèle pratique pour l’étude de la gastrulation chez les Amniotes, car il est plat, transparent et se développe à l’extérieur de la mère (contrairement à l’embryon de souris qui est incurvé « en hamac » et implanté dans l’utérus maternel donc difficile d’accès).
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Au moment de la ponte, c’est-à-dire à la fin du clivage, l’embryon de poulet est constitué d’environ 20 000 à 30 000 cellules. Un sous-ensemble de ces cellules forme un disque épithélial épais d’une seule couche, l’épiblaste, d’un diamètre de 3 mm. À la périphérie de l’embryon, l’épiblaste repose sur une couche rigide de plusieurs cellules épaisses de grandes cellules mésenchymateuses, qui entrent directement en contact avec le vitellus sous-jacent. Cette portion externe est connue sous le nom d’Area Opaca (AO) et ne donnera que des tissus extra-embryonnaires. La partie centrale est l’Area Pellucida (AP) et l’ensemble de l’embryon stricto sensu provient de cette partie.
La gastrulation commence par la formation de la ligne primitive qui est l’homologue du blastopore que nous avons vu chez les Amphibiens. Une fois que la ligne primitive s’est étendue à travers l’épiblaste, des cellules de l’épiblaste pénètrent dans la ligne primitive après avoir subi une transition épithélio-mésenchymateuse.
La ligne primitive régresse au cours de la dernière phase de la gastrulation lorsque le nœud de Hensen se déplace vers l’arrière. La ligne primitive se raccourcit jusqu’à ce qu’elle disparaisse finalement dans les stades où a lieu la formation des premiers somites. Plus en avant, la neurulation et la formation du tube neural a déjà commencé. Il y a une désynchronisation des phases de développement chez les Amniotes avec l’avant qui est plus mature que l’arrière.
La gastrulation chez la souris a été moins étudiée que chez la poule car elle est moins accessible et la topologie est compliquée par la forme « en hamac » que prend l’embryon et par la présence de structures extra-embryonnaires plus étendues à ce stade chez la souris que chez la poule. Mais les mécanismes fondamentaux restent les mêmes. Notons que l’embryon humain n’a pas cette forme en hamac et sa forme ressemble plus à celle de l’embryon de poule.
Rôle de la Fibronectine
C'est la fibronectine, sécrétée par les cellules de la voute du blastocèle qui forme une sorte de rail qui guide les cellules du mésoblaste embryonnaire vers leur destination (cf. la paroi de la vésicule vitelline secondaire ou sac vitellin, entouré par la splanchnopleure extra-embryonnaire.
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Développement des Organes et Systèmes : Aperçu par Séquence
Séquence 1 : Horizons XI à XIII de Streeter et stades carnegie 11à 13
Cette période correspond approximativement aux horizons XI à XIII de Streeter et aux stades carnegie 11à 13; en fin de séquence la taille vertex-coccyx (VC) atteint 5 mm.
Les caractéristiques du développement sont les suivantes :
- Morphologie corporelle : les arcs branchiaux sont au complet ; saillie du tube cardiaque contourné ; vésicule vitelline fusiforme ; les 40 somites sont présents ; apparition des bourgeons des membres ; œil et vésicule otique présents ; corps fléchi en forme de C ;
- Cavité buccale : saillie des processus maxillaires et mandibulaires ; langue primitive présente ; ébauche de la poche de Rathke (saccule hypophysaire de l’embryon) ;
- Pharynx et ses annexes : présence de 5 poches pharyngées ; les poches branchiales 1 à 4 sont fermées ; ébauche de la cavité tympanique primaire ; apparition de la tige sacculaire de la thyroïde ;
- Tube digestif et ses glandes : l’œsophage court ; l’estomac fusiforme ; tube intestinal simple ; cordon, voies hépatiques et vésicule biliaire sont formés ; apparition des deux bourgeons pancréatiques ; cloaque en situation haute ;
- Système respiratoire : la trachée et les bourgeons pulmonaires pairs commencent à faire saillie ; l’ouverture laryngée est une simple fente ;
- Cavité cœlomique et les mésos : le cœlome est encore un système continu de cavités ; le mésentère dorsal réalise un rideau médian complet ; la bourse omentale est ébauchée ;
- Système urogénital : le pronéphrose dégénère ; le conduit pronéphrotique (mésonéphrotique) gagne le cloaque ; les tubules mésonéphrotiques se différencient rapidement ; croissance des bourgeons métanéphrotiques en éléments sécrétoires primordiaux ;
- Système vasculaire : hémopoïèse dans la vésicule vitelline ; fusion des aortes paires ; arche aortique et veine cardinale sont au complet ; dans le tube cardiaque dilaté le sinus, l’atrium, le ventricule et le bulbe s’individualisent ;
- Système squelettique : tous les somites sont présents (40) ; les sclérotomes s’agglomèrent pour former les vertèbres primitives au contact de la notochorde ;
- Système musculaire : tous les somites sont présents (40) ;
- Système nerveux : le tube neural est fermé ; présence de trois vésicules primaires du cerveau ; formation des nerfs et des ganglions ; présence de la toile épendymaire et des couches méningées marginales ;
- Organes des sens : cupules optiques et dépressions cristalliniennes sont formées ; la dépression auditive commence à se fermer, les otocystes s’en détachent ; les placodes olfactives apparaissent et les cellules nerveuses se différencient.
Séquence 2 : Horizons XIX et XX de Streeter et stades carnegie 20 et 21
Cette période correspond approximativement aux horizons XIX et XX de Streeter et aux stades carnegie 20 et 21; en fin de séquence la taille vertex-coccyx (VC) atteint 17 mm.
Les caractéristiques du développement sont les suivantes :
- Morphologie corporelle : les arcs branchiaux disparaissent ; le sinus cervical se ferme ; la face et le cou sont formés ; les doigts sont individualisés ; le dos se redresse ; le cœur et le foie forment un relief ventral sur le corps ; la queue régresse.
- Cavité buccale : les ébauches linguales primordiales se sont rassemblées en un seul organe lingual ; les lames labiales et dentaires se séparent de façon distincte ; les mâchoires ont pris forme et commencent à s’ossifier ; les replis du palais sont présents et se séparent de la langue ;
- Pharynx et ses annexes : les thymus se sont allongés et ont perdu leur cavité ; les trabécules parathyroïdiens apparaissent et s’associent à la thyroïde ; les corps ultimo-branchiaux fusionnent avec la thyroïde ; la thyroïde prend forme de croissant ;
- Tube digestif et ses glandes : l’estomac atteint sa forme et sa position finale ; le duodénum est temporairement occlus ; les anses intestinales font hernie dans le cordon ; le rectum se sépare de la vessie et de l’urèthre ; la membrane anale se rompt ; les ébauches pancréatiques dorsale et ventrale fusionnent ;
- Système respiratoire : le larynx et l’épiglotte sont bien dessinés ; l’orifice trachéal s’ouvre ; les cartilages laryngés et trachéaux s’ébauchent ; les cornets apparaissent ; les choanes primaires s’ouvrent ;
- Cavité cœlomique et les mésos : l’extension du péricarde se fait par lamellisation à partir de la paroi du corps ; le mésentère grandit rapidement parallèlement aux anses intestinales ; les ligaments du foie se forment ;
- Système urogénital : le mésonéphros est à l’acmé de sa différenciation ; les tubes collecteurs métanéphrotiques commencent à s’anastomoser ; les tubules métanéphrotiques sécrétoires les plus précoces se différencient ; la vessie et l’urèthre sont séparés du rectum ; la membrane uréthrale se rompt.
- Système vasculaire : les veines cardinales se transforment ; la veine cave inférieure prend forme ; atrium, ventricule et bulbe sont divisés ; les valves cardiaques sont présentes ; le tronc de la veine pulmonaire est intégré dans l’atrium gauche ; apparition de la rate ;
- Système squelettique : chondrification généralisée ; formation du chondrocrâne ;
- Système musculaire : les muscles se différencient rapidement dans tout le corps et prennent leur forme et leur connexion finales ;
- Téguments et leurs annexes : les aréoles mammaires s’épaississent ;
- Système nerveux : les hémisphères cérébraux croissent ; le corps strié et le thalamus se forment ; l’infundibulum et la poche de Rathke (saccule hypophysaire de l’embryon) entrent en contact ; les plexus choroïdes apparaissent ; la médullaire suprarénale envahit le cortex ;
- Organes des sens : la fissure choroïdienne se ferme, englobant l’artère centrale ; les fibres nerveuses envahissent le tronc optique ; le cristallin perd sa cavité par allongement des fibres lenticulaires ; les revêtements fibreux et vasculaires de l’œil apparaissent ; les vésicules olfactives s’ouvrent dans la cavité buccale.
La Neurulation : Formation du Tube Neural
La neurulation : surélévation de l'ectoblaste. Commence à la 4ème paire de somites. Ce processus morphogénétique rend compte de la transformation de la plaque neurale issue de l'induction neurale en un tube neural. Plusieurs modes de transformation ont été décrits montrant la diversité des phénomènes qui peuvent s'appliquer à ces structures. Il est impossible de tenter d'être exhaustif ici ; néanmoins, il est important de prendre conscience que le modèle proposé est simpliste et la compréhension des dysfonctions de ce temps morphogénétique nécessite une approche pluridisciplinaire. La neurulation primaire est décrite ici dans son aspect le plus simple.
Ce temps morphogénétique rend compte de la déformation de la plaque neurale qui est initialement sous la forme d'un disque et qui se déforme pour prendre un aspect ovoïde (le grand axe est antéropostérieur, c'est-à-dire céphalocaudal ; le petit axe médiolatéral). Ce façonnage est aussi connu sous le terme générique de convergence - extension (convergence vers la ligne médiane et extension antéropostérieure). À l'issue de cette phase (figure 3.1A), le neurectoderme apparaît épaissi et prend le nom de plaque neurale. Le moteur de ce mouvement morphogénétique réside dans les changements de forme des cellules du neurectoderme, dans les mouvements d'intercalation cellulaire ainsi que dans la directionnalité des mitoses. Tout ceci est dicté par la voie Wnt comme pour tous les cas de convergence - extension au cours du développement. Une perturbation génétique de cette voie conduit à un défaut de fermeture du tube neural chez la souris.
Le premier signe de cette phase morphogénétique est l'apparition d'un sillon médian au niveau de la plaque neurale. Puis, cette plaque se replie lors de la formation de charnières, la première qui se forme est la charnière médiane située dorsalement par rapport à la notochorde (figure 3.1B). La plaque repliée prend alors le nom de gouttière neurale. Puis, deux autres charnières se mettent en place dans les régions dorsolatérales (figure 3.1C). Ceci conduit les régions les plus latérales de la plaque neurale à se rapprocher de la ligne médiane dorsale. Ces régions latérales portent alors le nom de bourrelets neuraux.
La plicature conduit au rapprochement des bords latéraux de l'ensemble plaque neurale - ectoderme de surface. À ce stade de développement, ces deux tissus sont fortement adhérents entre eux. Avec le rapprochement sur la ligne médiane dorsale, les deux régions latérales entrent en contact et les tissus homologues fusionnent : le neurectoderme (respectivement l'ectoderme de surface) avec son contingent controlatéral. Ainsi se forme le tube neural recouvert par l'ectoderme de surface (figure 3.1D). À ce stade, il n'existe pas d'espace entre ces deux tissus (figure 3.1D), un tel espace se forme plus tard.
Un tel processus morphogénétique n'est pas uniforme tout au long de l'axe antéropostérieur. Par exemple, l'aspect de la formation du tube neural céphalique est très différent. De plus, chez la souris, il existe des variantes morphologiques selon les grandes régions de la moelle spinale. Rien n'est connu concernant la moelle spinale dans l'espèce humaine du fait de la pauvreté des sources (il est très rare de pouvoir observer des embryons humains de cet âge).
Il est important de constater que les deux lignes médianes du tube neural (en position ventrale et dorsale) n'ont pas du tout la même signification morphogénétique. Ceci suggère que la régulation de leur mise en place est différente et invite à une très grande prudence dans l'utilisation du terme « pathologies de la ligne médiane » pour rendre compte de toutes les malformations siégeant à ce niveau. Ce terme très générique est un « fourre-tout » nosologique qui risque d'entraîner plus de confusion que de solutions pratiques.
Les anomalies de la neurulation primaire entraînent un défaut de fermeture du tube neural qui reste alors exposé à la surface. Si ce défaut touche l'extrémité céphalique, il porte le nom d'anencéphalie ; s'il intéresse la moelle spinale, il se nomme myéloméningocèle ; enfin le craniorachischisis, très rare, touche l'ensemble de l'axe nerveux.
Développement Musculaire
Seuls les muscles striés squelettiques sont présentés ici. En effet, les muscles lisses et le muscle strié cardiaque représentent des tissus dont la pathologie appartient à d'autres disciplines. Les cellules musculaires striées squelettiques dérivent du mésoderme mis en place lors de la gastrulation.
Selon sa position dans l'axe médiolatéral, le mésoderme se dispose en plusieurs domaines. Les muscles striés squelettiques dérivent essentiellement du domaine para-axial (situé de part et d'autre de la notochorde). L'origine des cellules musculaires striées squelettiques de la tête et de la région ventrale du cou diffère de celle des autres cellules.
Le mésoderme para-axial issu de la ligne primitive se met en place selon un gradient rostrocaudal (les cellules les plus caudales s'ajoutent à l'extrémité déjà formée selon le mode de croissance appelé accrétion). Il forme alors le mésoderme présomitique dont l'extrémité rostrale se condense pour former un cube ou somite (figure 3.2). Cette structure mésodermique est constituée par un mur épithélial entourant un cœur mésenchymateux. Le somite subit l'action polarisatrice des tissus environnants et donne naissance au sclérotome ventral et au dermomyotome dorsal, ce dernier se divisant en dermatome situé sous l'ectoderme de surface et en myotome intermédiaire (figure 3.2).
Les cellules musculaires striées squelettiques du corps proviennent du myotome à l'exception des muscles sterno-cléido-mastoïdien et trapèze dont les cellules musculaires proviennent des lames latérales cervicales. Les myotomes génèrent des cellules mononucléées (les myoblastes) qui migrent pour atteindre leur lieu définitif de différenciation. Là, ils subissent une maturation caractérisée par leur fusion générant des myotubes (dont les noyaux occupent une position encore centrale). La maturation terminale conduit au déplacement des noyaux en périphérie et à la maturation de la jonction entre le motoneurone périphérique et le muscle (jonction neuromusculaire).
Il convient de distinguer les muscles axiaux (ou domaine épaxial), dont les cellules musculaires proviennent du myotome médian (au contact du tube neural), et les muscles latéroventraux (y compris les muscles des membres) (ou domaine hypaxial), dont les cellules musculaires proviennent des myotomes latéraux.
Par ailleurs, les tendons et les cellules conjonctives du muscle strié squelettique n'ont pas la même origine que les cellules musculaires. Les cellules de ces composants proviennent d'une région différente du somite s'il s'agit du domaine épaxial et du mésoderme somatopleural s'il s'agit du domaine hypaxial.
Enfin, la forme du muscle dépend non pas de l'origine des cellules musculaires striées squelettiques mais de celle des cellules conjonctives. Les cellules musculaires striées squelettiques de ces régions ne proviennent pas des somites car cette partie de l'embryon en est dépourvue. Elles proviennent du mésoderme para-axial rostral non segmenté (ou mésoderme céphalique) situé dans le prolongement des somites mais aussi de l'extrémité la plus rostrale du mésoderme axial (ou plaque préchordale). L'origine muscle par muscle n'est pas détaillée dans ce chapitre.
Développement du Système Nerveux Périphérique
Le système nerveux périphérique est défini anatomiquement et histologiquement par les structures situées en dehors des centres nerveux. Les cellules gliales (cellules de Schwann et cellules satellites des ganglions nerveux) qui composent le SNP sont radicalement différentes de celles qui constituent le SNC (astrocytes, oligodendrocytes et cellules microgliales) (cf. chapitre 2). Néanmoins, il est important de noter que les axones périphériques peuvent provenir de cellules du SNC (ex : motoneurones) ou que des axones de cellules périphériques peuvent cheminer dans le SNC (ex : axones sensitifs issus des cellules des ganglions de la racine dorsale). Ainsi des anomalies des régions centrales peuvent donner des signes cliniques généralement associés à des anomalies du SNP (l'exemple typique est l'atteinte de la corne ventrale de la moelle spinale qui génère un déficit moteur de type périphérique).
Il convient de séparer les neurones périphériques de projection (motoneurones périphériques et neurones végétatifs spinaux) et les cellules des ganglions périphériques (ganglions de la racine dorsale, ganglions végétatifs). Les motoneurones périphériques, comme les neurones végétatifs de projection issus de la moelle spinale, naissent dans le tube neural. Leurs axones grandissent et quittent le tube, ils forment alors la racine ventrale des nerfs spinaux. Ces axones ne peuvent migrer qu'au niveau du sclérotome issu de l'hémisomite rostral. Le sclérotome issu de l'hémisomite caudal est imperméable pour la croissance des axones. De ce fait, les neurones de projection du système nerveux périphérique, même s'ils sont produits tout au long de l'axe antéropostérieur, forment des racines distinctes séparées les unes des autres. La segmentation des racines est donc imposée par l'environnement somitique.
Au-delà du sclérotome rostral, les axones grandissent en suivant les voies de migration déterminées par la matrice extracellulaire. Ainsi, la forme des plexus nerveux issus des racines dépend de cette matrice générée par le mésoderme somatopleural. De ce fait, la morphologie générale du SNP spinal dépend des tissus non neuraux qui permettent la pousse axonale. Les variations anatomiques des plexus et des nerfs (ex : anastomoses) s'expliquent donc par la propriété de l'environnement et non des axones nerveux.
Les ganglions du SNP sont générés par des cellules issues du toit du tube neural. Ce toit subit une transformation radicale : certaines de ses cellules s'engagent dans un processus de transition épithéliomésenchymateuse (elles perdent leur caractère épithélial pour devenir mésenchymateuses et elles s'individualisent isolément entre l'ectoderme de surface et le tube neural) (figure 3.3). Elles peuvent migrer selon trois voies : la voie sous-ectodermique (1) permet la migration des mélanocytes, la voie somitique (2) conduit les cellules à s'agréger pour former le ganglion de la racine dorsale, et la voie ventrale (3) permet la migration des neurones végétatifs.
La situation est de loin plus complexe en ce qui concerne les nerfs crâniens. La crête neurale des régions crâniennes est une structure qui participe non seulement à la genèse du SNP mais aussi à la genèse d'une partie du squelette de la face et de la région ventrale du cou. De plus, le SNP de ces régions ne dérive pas exclusivement de la crête neurale contrairement au SNP spinal. En effet, certains neurones ou cellules de soutien de ganglions des nerfs crâniens sont produits à partir d'épaississements de l'ectoderme de surface, dénommés placodes. Par exemple, la placode otique génère, entre autres dérivés, les neurones des ganglions auditifs et vestibulaires de la VIIIe paire de nerfs crâniens.
Développement du Cervelet
Le cervelet dérive du tube neural et plus précisément du premier rhombomère (c.-à-d. la région la plus rostrale du métencéphale). Il est aujourd'hui clairement établi, tant chez les oiseaux que chez les rongeurs, que le cervelet est initialement présent sous la forme de deux ébauches séparées par la ligne médiodorsale (figure 3.4A). Il est à noter que la polarité antéropostérieure initiale de ces ébauches correspond à la future polarité médiolatérale du cervelet.
Le tube neural de la région rhombomérique se déforme à la suite du développement de l'ébauche du 4e ventricule qui prend la forme d'un losange. Cette déformation conduit à une bascule des ébauches cérébelleuses (figure 3.4B), leurs régions initialement rostrales devenant plus médianes. L'évolution de ce mouvement morphogénétique conduit à la fusion des régions médianes (figure 3.4C). À l'issue de ce temps morphogénétique, le rhombencéphale apparaît losangique en vue dorsale. Ce losange représente le futur 4e ventricule, son toit est constitué d'un tissu épithélial très fin.
Délimitation de l'Embryon
La délimitation : un des événements majeurs de cette période est la délimitation de l'embryon, c'est-à-dire le passage d'un disque tridermique à un embryon sensiblement cylindrique. La délimitation ventrale : l'enroulement des bords latéraux du disque embryonnaire incorpore une partie du lécithocèle II qui deviendra l'intestin moyen. Les bords du disque se regroupent autour du lécithocèle II, ainsi le pincent, l'en constituant l'ébauche du cordon ombilical. Crâniale : la croissance des structures encéphaliques primitives dans la région crâniale, amène la membrane oro-pharyngienne et l'ébauche cardiaque en position ventrale. Caudale : elles est un peu plus tardive. Elle permet aussi l'incorporation du lécithocèle II qui formera l'intestin postérieur. A la fin de la quatrième semaine, l'embryon est un tube. Se mettent en place les bourgeons des membres à partir des métamères : 6 pour le membre supérieur, 5 pour le membre inférieur.
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