L'assistance médicale à la procréation (AMP), également appelée procréation médicalement assistée (PMA), est un ensemble de techniques visant à aider les couples infertiles à concevoir un enfant. Elle implique la manipulation d'un ovule et/ou d'un spermatozoïde pour favoriser l'obtention d'une grossesse. En France, en 2015, 3,1% des enfants sont nés grâce à une AMP, ce qui représente environ une naissance sur 32. La recherche dans ce domaine vise à améliorer les techniques utilisées, afin d'augmenter les chances de succès de grossesse.
Comprendre l’Assistance Médicale à la Procréation (AMP)
Si les premières inséminations artificielles remontent au 19e siècle, le premier enfant conçu par fécondation in vitro en France est né en 1982. Depuis, les techniques d'AMP n'ont cessé de s'améliorer, avec une augmentation des taux de succès. En application de la loi de bioéthique française, les pratiques d'AMP font l'objet d'un suivi par l'Agence de la biomédecine. L'AMP s'adresse à des couples en âge de procréer chez lesquels une infertilité a été reconnue par un professionnel de santé. Le médecin peut avoir décelé une cause d'infertilité ou avoir simplement constaté l'absence de conception malgré des tentatives répétées sans contraception.
Seuls les couples hétérosexuels peuvent avoir recours à l'AMP en France, mais la situation pourrait évoluer : en juin 2017, le Comité consultatif national d'éthique s'est prononcé sur l'ouverture de la procréation médicalement assistée aux couples de femmes et aux femmes célibataires. Environ 10% de couples sont considérés comme infertiles. Un couple est considéré comme infertile s'il n'a pas pu concevoir d'enfant après 12 à 24 mois de tentatives sans contraception. Après un an de tentatives sans contraception, 18% à 24% des couples restent sans enfant, selon l'Observatoire épidémiologique de la fertilité en France (Obseff). Après deux ans, 8% à 11% des couples sont toujours en attente d'une grossesse.
Dans environ 15% des cas, cette incapacité est inexpliquée. Dans d'autres cas, elle est liée à une altération de la qualité de sperme chez l'homme (nombre et/ou mobilité des spermatozoïdes), à un trouble de l'ovulation ou encore à un problème de trompes chez la femme. Il s'agit aussi souvent de problèmes de fertilité mixtes, c'est-à-dire concernant les deux membres du couple.
L'Infertilité en Hausse : Causes et Facteurs
Le recul de l'âge des femmes désirant concevoir un premier enfant est une cause importante d'infertilité et de recours à l'AMP. L'âge moyen au moment de devenir mère est passé de 26,5 ans en 1977 à 30,4 ans en 2016 d'après la dernière Enquête nationale périnatale. Désormais, 21,3% des femmes ont plus de 35 ans quand elles accouchent et 4,1% plus de 40 ans. Or, après 35 ans, il existe un déclin de la qualité des ovocytes qui augmente significativement le risque d'infertilité.
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De récents travaux de l'Institut de veille sanitaire montrent par ailleurs une tendance à la baisse de qualité du sperme chez les hommes représentatifs de la population générale sur la période 1989-2005 et sur la période 1998-2008. Ils montrent également une augmentation des taux de cancer du testicule, de cryptorchidie (absence de descente d'un ou deux testicules dans le scrotum) et d'hypospadias (malformation qui se manifeste par l'ouverture de l'urètre dans la face inférieure du pénis au lieu de son extrémité), avec des différences géographiques. Indépendamment des causes génétiques ou constitutionnelles, il existe probablement des facteurs environnementaux pour expliquer cette tendance : le surpoids, le tabagisme, l'obésité et les expositions environnementales, notamment à certains polluants organiques persistants (tels que les PCB) et métaux lourds. Certaines de ces substances agissent à faible dose et exercent des effets différés dans le temps.
Les Techniques d'AMP : Un Protocole Crescendo
Différentes techniques peuvent être proposées aux couples infertiles candidats à l'AMP, allant de l'insémination artificielle à la fécondation in vitro (FIV) avec ou sans micro-injection (ICSI).
L'Insémination Artificielle (IIU)
C'est la technique d'AMP la plus simple et la moins coûteuse. Elle consiste à recueillir et préparer le sperme du conjoint ou d'un donneur pour l'injecter directement dans l'utérus de la femme de façon synchronisée avec l'ovulation. Cette pratique représente 37% des tentatives d'AMP, avec environ 54 000 tentatives en 2015 d'après l'Agence de la biomédecine.
Le plus souvent, la femme suit préalablement un traitement hormonal (stimulation ovarienne) pour obtenir le développement d'un à deux (voire trois) follicules matures, susceptibles d'être fécondés. Le développement folliculaire est suivi par échographie et prise de sang (dosages hormonaux). Ces examens permettent en particulier de s'assurer que la réponse à la stimulation n'est pas excessive, ce qui pourrait entraîner un risque de grossesses multiples. Lorsque le ou les follicules sont matures, le jour de l'insémination est programmé. L'homme se rend dans un laboratoire spécialisé pour recueillir son sperme. Les spermatozoïdes sont préparés puis déposés à l'intérieur de l'utérus à l'aide d'un cathéter introduit au fond de la cavité utérine. Les spermatozoïdes mobiles remontent naturellement vers les trompes à la rencontre des ovocytes ayant été expulsés des follicules ovariens.
En France, l’insémination intra-utérine est le traitement de première intention. Il s’agit donc de la technique la plus utilisée en procréation médicalement assistée (PMA), avec 43% des tentatives en 2017. Dans le cadre d’un protocole IIU, la stimulation ovarienne permet d’améliorer l’ovulation et d’en contrôler le timing. L’insémination intra-utérine (IIU) a pour but de faciliter la rencontre entre l’ovocyte et le spermatozoïde. Le jour de l’insémination intra-utérine, le recueil de sperme est réalisé par masturbation après 2 à 5 jours d’abstinence sexuelle. Le sperme est préparé au laboratoire et les spermatozoïdes les plus mobiles sont sélectionnés pour l’insémination artificielle.
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L’insémination intra-utérine avec le sperme du conjoint est recommandée dans les cas d’anomalies modérées du sperme (avec au moins un million de spermatozoïdes mobiles). Une insémination artificielle avec le sperme d’un donneur aura lieu dans le cas d’une infertilité d’origine masculine (azoospermie : absence totale de spermatozoïdes dans le sperme du conjoint ou teratospermie sévère : nombreuses anomalies des spermatozoïdes). Elle a lieu au centre de PMA 36 heures après le déclenchement de l’ovulation. Elle se déroule en position gynécologique: les spermatozoïdes sélectionnés sont placés dans un tube souple (un cathéter).
Technique la plus utilisée en France, l’insémination intra-utérine est pourtant loin d’être la plus efficace ! Seuls 5 868 bébés sont nés suite aux 49 367 inséminations artificielles réalisées en 2017. Ce type de procréation médicalement assistée présente donc un taux de réussite avoisinant les 12%. Suite à plusieurs échecs de protocoles d’insémination intra utérine artificielle, le couple sera dirigé vers un protocole de fécondation in vitro.
La Fécondation In Vitro (FIV)
Elle représente 63% des tentatives d'AMP. Dans la plupart des cas, les gamètes des deux conjoints sont utilisées. Mais la FIV peut également être réalisée avec un gamète de donneur (spermatozoïde ou ovocyte) lorsque cela s'avère nécessaire. Une première étape consiste à stimuler les follicules par un traitement hormonal avec des doses de FSH exogènes (hormone folliculostimulante) bien plus importantes que celles utilisées en cas d'insémination. Lorsque les follicules sont matures, ils sont prélevés (par ponction transvaginale échoguidée) et transmis au laboratoire. En parallèle, du sperme est recueilli et préparé au laboratoire. Dans des situations particulières, des spermatozoïdes ou des ovules préalablement congelés peuvent être utilisés.
La fécondation a ensuite lieu in vitro, c'est-à-dire à l'extérieur du corps de la femme. Les spermatozoïdes sont déposés au contact des ovocytes dans une boîte de culture placée à 37°C. Les ovocytes fécondés deviennent des zygotes (œufs fécondés), puis des embryons. Deux, trois ou cinq jours après la fécondation, les embryons sont transférés dans l'utérus de la femme au moyen d'un cathéter introduit sous contrôle échographique. Le nombre d'embryons transférés dépend de l'âge de la femme mais également des stratégies de prise en charge propres aux centres d'AMP. Il a diminué au cours des dernières années en raison d'une politique plus prudente pour réduire le nombre des grossesses multiples et les complications maternelles et fœtales associées. Le transfert d'un seul embryon est ainsi passé de 34% des cas en 2012 à 42,3% en 2015, permettant en parallèle de réduire le taux d'accouchements gémellaires de 16,2 à 13,8% sur la même période. Quand le nombre d'embryons obtenus est supérieur au nombre d'embryons transférés, les embryons surnuméraires peuvent être congelés en vue d'un transfert ultérieur. Plus de 90% des embryons résistent à la décongélation.
Contrairement à l’insémination intra-utérine, la rencontre aura ici lieu en dehors du corps de la femme. La réussite d’un protocole de FIV ou de FIV-ICSI repose essentiellement sur l’efficacité de la stimulation ovarienne. Dans le cadre d’une FIV ou d’une FIV-ICSI, l’ovulation n’est déclenchée que pour permettre la maturation des ovocytes. Elle a lieu au bloc opératoire, sous anesthésie locale ou générale. La ponction est réalisée sous contrôle échographique par voie transvaginale. Le liquide folliculaire dans lequel baigne les ovocytes est prélevé par une sonde. Les ovocytes sont trop petits pour être visibles au cours de la ponction. Il faudra attendre l’analyse au laboratoire pour que vous puissiez prendre connaissance du nombre exact d’ovocytes recueillis. Il est fréquent que ce nombre ne corresponde pas exactement au nombre de follicules visibles à l’échographie.
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Alors que la patiente subit la ponction ovocytaire, son conjoint réalise le recueil de sperme. Celui-ci est réalisé par masturbation après 2 à 5 jours d’abstinence sexuelle. C’est le seul point qui diffère entre la FIV et la FIV-ICSI. Lors d’une FIV, 50 000 spermatozoïdes sont placés au contact d’un ovocyte : la fécondation est spontanée. Au cours des cinq jours suivants, le développement des embryons issus de la fécondation est suivi. Un score est attribué à chacun d’eux en fonction de leur morphologie. Le transfert a lieu au centre de procréation médicalement assistée. Il se déroule en position gynécologique: le(s) embryon(s) sélectionnés pour le transfert sont placés dans un tube souple (un cathéter). Le transfert de(s) embryon(s) peut avoir lieu deux jours ou cinq jours après la fécondation. De plus en plus fréquemment, un seul embryon sera transféré afin de réduire le risque de grossesse multiple. Cependant, en fonction des caractéristiques du couple (âge, antécédents, pathologies…), il est possible que deux embryons soient transférés.
La FIV-ICSI (Fécondation In Vitro avec Micro-Injection)
La fécondation in vitro avec ICSI (pour « intracytoplasmic sperm injection ») représente désormais 67% des FIV. Cette technique consiste à injecter directement un spermatozoïde dans l'ovocyte. Elle a résolu la grande majorité des problèmes d'infertilité masculine puisque seuls quelques spermatozoïdes mobiles sont nécessaires pour obtenir des embryons. La micro-injection est réalisée par un biologiste, sous contrôle d'un microscope. Elle est renouvelée pour chaque ovocyte mature fécondable. Les autres étapes sont identiques à celles de la FIV, depuis la stimulation hormonale de la femme jusqu'au transfert d'embryons.
En permettant de maximiser les chances de fécondation, la FIV et la FIV-ICSI affichent un taux de succès supérieur à l’insémination intra-utérine. En effet, 18% des tentatives se concrétisent par une naissance ! Ces deux protocoles permettent également d’avoir recours au don de spermatozoïdes ou au don d’ovocyte en cas d’une infertilité sévère de l’un des deux partenaires. Suite à une FIV ou une FIV-ICSI, il n’est pas rare que plusieurs embryons soient considérés comme ayant un haut potentiel d’implantation. L’un des embryons est donc choisi pour le transfert : on parle de transfert d’embryon frais. Les embryons à haut potentiel d’implantation non-sélectionnés pour le transfert embryonnaire sont congelés dans de l’azote liquide (-196°C).
Lors de la décongélation, les agents cryoprotecteurs sont remplacés peu à peu par de l’eau. Les embryons sont ensuite placés à 37°C et observés au microscope. Le transfert d’embryons congelés est un protocole moins lourd qu’un nouveau transfert d’embryons frais. En effet, le TEC permet d’éviter une nouvelle phase de stimulation ovarienne et de ponction ovocytaire à la patiente. Lors d’un transfert d’embryon congelé sur cycle naturel, la patiente est suivie par son gynécologue qui réalise des échographies et des dosages hormonaux. Lors d’un transfert d’embryon congelé sur cycle artificiel, le gynécologue prescrit à la patiente un traitement hormonal à base d’œstrogènes, dès le début du cycle menstruel. Vers le quatorzième jour, une échographie est programmée afin de mesurer l’épaisseur de l’endomètre. Le transfert d’embryon congelé a lieu au centre de PMA. Il se déroule de la même manière qu’un transfert d’embryon frais.
Que ce soit un transfert d’embryon frais ou un transfert d’embryon congelé, vous pouvez reprendre une vie totalement normale. Au moment de l’implantation, l’embryon a atteint le stade blastocyste et mesure moins d’un millimètre. Les secousses n’ont donc aucun impact sur lui. Suite à l’insémination intra-utérine ou au transfert d’embryon congelé, le gynécologue prescrit un traitement hormonal pendant une dizaine de jours. Ce traitement à base de progestérone permet d’optimiser la phase lutéale et donc d’améliorer la qualité de l’endomètre.
L'Accueil d'Embryon
Un couple stérile ou à risque de transmission de maladie génétique peut demander à recevoir un embryon congelé issu d'un autre couple. La majorité des centres refusent de procéder à cette démarche quand la femme est âgée de plus de 42 ans. En 2015, 145 embryons ont été transférés, aboutissant à 27 naissances, contre 99 embryons et 14 naissances en 2010. Mais la demande est nettement supérieure et des centaines de couples éligibles à l'accueil sont en attente d'un embryon. Le don d'embryon repose sur l'anonymat, le volontariat et la gratuité. Il n'y a aucune contrepartie financière, le couple donneur ne peut prétendre à aucune filiation avec l'enfant et ne connaitra pas le couple receveur et le devenir de l'embryon.
Chaque année, les couples sont consultés sur le devenir de leurs embryons congelés. Ils peuvent les conserver pour poursuivre un projet parental, en faire don à la recherche, en faire don à un autre couple ou décider de les détruire. En 2015, 221 538 embryons étaient conservés en France pour 74 144 couples, contre un peu plus de 176 000 en 2006, soit une augmentation de 25 %. Parmi eux, plus de 70% continuent de faire l'objet d'un projet parental. Dans 15% des cas, les couples ne répondent pas aux relances des centres et les embryons sont détruits au bout de cinq ans. Les 15 derniers pourcents sont soit détruits sur demande des parents, soit offerts à un autre couple stérile ou à la recherche.
Parcours et Prise en Charge en AMP
Avant de débuter une prise en charge en procréation médicalement assistée (PMA), il est important de garder à l’esprit qu’il n’existe pas de parcours type. Inutile de comparer votre projet grossesse avec celui d’un autre couple. Selon l’Organisation Mondiale de la Santé, l’infertilité se traduit chez un couple par « une incapacité à concevoir un enfant après plus de douze mois de rapports sexuels réguliers sans utilisation de moyen de contraception ». Il s’avère donc nécessaire de consulter un gynécologue au-delà de ce délai. Il est indispensable que les deux membres du couple soient présents lors de cette consultation.
Au cours de celle-ci, le gynécologue réalise un entretien avec le couple concernant le désir d’enfant. Parmi les thèmes abordés, les antécédents médicaux, chirurgicaux et familiaux de chacun seront notamment discutés. Cet entretien est suivi d’un examen gynécologique auquel sont ajoutés des examens complémentaires chez la femme comme chez l’homme. Cet examen sanguin a pour but d’analyser le fonctionnement du système endocrinien de la femme : des anomalies de la sécrétion hormonale pouvant altérer la fonction de reproduction féminine. Elle permet d’évaluer le CFA (compte de follicules antraux). Couplé au dosage de l’AMH, cet indicateur permet d’estimer la réserve ovarienne, c’est-à-dire le nombre de follicules capables de se développer en vue de l’ovulation. Il s’agit d’un examen radiographique permettant d’analyser l’utérus et les trompes à l’aide d’un produit de contraste. Le spermogramme permet de mettre en évidence une infertilité d’origine masculine. Complémentaire au spermogramme, le spermocytogramme consiste à étudier la qualité du sperme après coloration des spermatozoïdes. Cet examen consiste à rechercher la présence d’éventuelles infections bactériennes dans le sperme. Celles-ci sont totalement anormales et peuvent être à l’origine d’une infertilité masculine.
Cette consultation chez le gynécologue a lieu alors que les deux membres du couple ont réalisé les tests de fertilité prescrits. Les résultats sont expliqués aux patients : les causes de l’infertilité (masculine, féminine ou mixte) peuvent alors être déterminées. Dans certains cas cependant, les causes peuvent rester inexpliquées, aucune anomalie ou pathologie n’ayant été mise en évidence lors du test de fertilité. A ce stade, l’infertilité est diagnostiquée et les causes sont connues. Vous serez donc dirigés vers une prise en charge en procréation médicalement assistée (PMA). Cette réunion a lieu en l’absence des patients. Elle réunit l’ensemble de l’équipe médicale (gynécologues et médecins biologistes). Cette réunion est l’occasion de remplir le dossier administratif (pièces d’identité, acte de naissance, procédure de demande de remboursement des actes médicaux). C’est lors de cette réunion que sont signés les consentements. Le couple valide ainsi le parcours PMA choisi. Dans certains centres, il est possible que cette réunion soit suivie d’un entretien au cours duquel l’équipe médicale vous présentera précisément le type de parcours PMA qui sera utilisé au cours de votre parcours d’infertilité. Elle a lieu entre le premier et le troisième jour des règles. L’objectif de cette consultation est d’obtenir l’ordonnance donnant accès au traitement de stimulation ovarienne.
Le bon déroulement de la stimulation ovarienne est crucial pour la suite du parcours PMA. Les chances de succès dépendent en grande partie de cette phase. Les erreurs de traitement sont fréquentes ! La phase de stimulation ovarienne a une durée moyenne de 2 à 3 semaines. Il n’y a pas de durée précise de traitement, cela dépend essentiellement de la réponse de la patiente aux hormones. Le bon déroulement de cette phase est contrôlé à partir du dixième jour, toutes les 48 heures par le gynécologue. L’échographie permet de quantifier le nombre de follicules en croissance dans l’ovaire. Chacun d’entre eux renferme un ovocyte pouvant être fécondé par un spermatozoïde. Les taux de LH sont mesurés afin de s’assurer que l’ovulation n’a pas eu lieu spontanément. Le 17β-œstradiol est également dosé : cette hormone ovarienne est le reflet de la maturation des follicules. En fonction des résultats du monitorage ovarien, votre traitement est adapté par le gynécologue. Lorsque les follicules ovariens ont atteint une taille suffisante et que les taux d’hormones sont jugés optimaux, l’ovulation est déclenchée. Une heure précise sera communiquée à la patiente par l’équipe médicale. Il est très important que vous respectiez précisément l’heure indiquée par votre médecin pour le déclenchement de l’ovulation. En effet, celle-ci aura lieu 36 à 40 heures suivant votre injection. L’insémination des spermatozoïdes (dans le cas d’un protocole d’insémination intra-utérine) ou la ponction ovocytaire (dans le cas d’un protocole de fécondation in vitro) sera réalisée 36 heures après le déclenchement.
L'Échographie Précoce : Un Suivi Essentiel
Après avoir subit la stimulation ovarienne, le monitorage des ovaires, l’insémination intra-utérine, la ponction ovocytaire, le développement embryonnaire in vitro et le transfert d’embryon congelé, il est possible que vous vous sentiez seule au cours du post-traitement. En effet, vous n’aurez que très peu de contact avec l’équipe médicale.
Si l’implantation d’un blastocyste a eu lieu dans l’endomètre, les cellules embryonnaires commencent à se multiplier intensément. Celles-ci contribuent à la formation du futur placenta : un organe clé de la grossesse qui produit les principales hormones. En fonction du protocole, le dosage de ß-hCG peut avoir lieu plus ou moins tôt. Un résultat supérieur à 50 mUI/ml est signe d’une grossesse. Un test de grossesse est effectué 14 à 15 jours après la ponction folliculaire. En cas de résultat positif, une échographie précoce est effectuée afin de vérifier la localisation de l’embryon, car le risque de GEU est accru en cas de FIV. Ce premier examen échographique permet de dater précisément la grossesse et d’exclure toute anormalité telles que les grossesses extra-utérines.
Aspects Financiers et Légaux
L'assurance maladie prend en charge à 100 % les frais liés à une AMP, dans la limite de six inséminations artificielles et quatre fécondations in vitro, jusqu'à obtention d'une grossesse échographique, et à condition que l'âge de la femme ne dépasse pas 43 ans.
La loi N° 2011-814 du 7 juillet 2011 relative à la bioéthique et l'arrêté du 03 août 2010 relatif aux règles de bonnes pratiques cliniques et biologiques d’assistance médicale à la procréation encadrent strictement la pratique de l'AMP.
Diagnostic Préimplantatoire
Si l'un des parents présente une maladie génétique d'une extrême gravité, le couple peut demander un diagnostic préimplantatoire afin de savoir si l'enfant est porteur de l'anomalie génétique. Ce diagnostic permet, après obtention d'embryons à l'issue d'une FIV, de prélever une ou deux cellules embryonnaires (blastomères) afin de sélectionner ceux qui sont sains et par conséquent candidats au transfert. La loi de bioéthique autorise par ailleurs à sélectionner un embryon parfaitement compatible immunologiquement avec un frère ou une sœur ainée touché(e) par la maladie et nécessitant une greffe. On parle alors de bébé médicament.
Les Chances de Succès et les Enjeux de la Recherche
Actuellement, les meilleurs taux de succès, sans don de gamète, sont obtenus après une FIV-ICSI, avec environ 22 naissances en moyenne pour 100 tentatives. Les spécialistes préfèrent souvent parler de chances de grossesse qui indiquent le succès de l'AMP, mais n'aboutissent pas toujours à une naissance (fausses couches, interruptions médicales de grossesse…). Les chances de grossesse varient ainsi en moyenne de 10% à 22% par tentative, en fonction des techniques utilisées.
De gros progrès peuvent encore être faits pour améliorer l'efficacité de l'AMP. Afin d'y parvenir, plusieurs voies sont l'objet de recherche :
- Mieux sélectionner les gamètes à féconder : Cette sélection passe par l'identification de marqueurs de qualité. L'IMSI (Intracytoplasmic Morphologically Selected sperm Injection) par exemple, consiste à « sélectionner » les spermatozoïdes destinés à être micro-injectés selon leur morphologie examinée à un fort grossissement.
- Améliorer la qualité des ovocytes : Une équipe Inserm travaille sur un marqueur qui permettrait d’augmenter les chances de succès de FIV : l’ADN libre. Il provient de cellules dégradées et se retrouve dans le sang et les liquides biologiques. Plus sa concentration est importante, plus les cellules de l’organisme ont été stressées.
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