La trisomie 21 (T21), également connue sous le nom de syndrome de Down, est une aberration chromosomique identifiée par J. Lejeune et ses collaborateurs en 1959. Avant cette découverte, Seguin avait décrit la maladie en 1846 sous le nom d'"idiotie furfuracée", et John Langdon Down l'avait redécrite en 1866 sous le nom d'"idiotie mongolienne". La trisomie 21 est la plus fréquente des anomalies chromosomiques.
Épidémiologie et causes
La sex-ratio à la naissance est de 3 garçons pour 2 filles (3M/2F), bien que certains auteurs rapportent un ratio de 1 garçon pour 1 fille (1M/1F). Le registre européen des malformations congénitales EUROCAT n'a pas constaté d'augmentation de la trisomie 21 en Europe de l'Ouest après l'accident nucléaire de Tchernobyl.
Dans 95 % des cas, la trisomie 21 est due à un chromosome 21 supplémentaire indépendant (47,+21), provenant d'une non-disjonction accidentelle lors de la méiose. Entre 2 et 3 % de ces cas sont de type mosaïque. Si la non-disjonction survient au cours de l'anaphase II (à la deuxième division méiotique), il en résulte deux gamètes normaux (avec une copie du chromosome 21), un gamète avec deux copies du chromosome 21 et un gamète dépourvu de ce chromosome.
Dans les trisomies 21 libres, la naissance d'un premier enfant trisomique 21 avant l'âge de 30 ans augmente légèrement le risque pour les grossesses suivantes (risque de récurrence : 1 à 2 %), tandis que pour les femmes ayant eu leur premier enfant trisomique après 30 ans, le risque ne serait pas augmenté (translocations et mosaïques exclues). Environ 96 % des translocations t(21qGq) sont de novo, et dans 4 % des cas, il s'agit d'une translocation équilibrée présente chez l'un des parents. Si seulement les cellules de la lignée germinale sont trisomiques, l'individu apparemment normal peut avoir plusieurs enfants trisomiques, car une cellule germinale trisomique 21, après la division méiotique de la gamétogenèse, donne des gamètes normales (avec une copie du chromosome 21) et d'autres anormales (avec deux copies de ce chromosome).
Chez les jumeaux dizygotes, le caryotype est différent entre les deux jumeaux, et chaque jumeau a ses propres risques d'aneuploïdie chromosomique. Chez les jumeaux monozygotes, le caryotype est identique chez les deux jumeaux, donc si une aneuploïdie chromosomique est présente chez l'un, la même aneuploïdie est présente chez l'autre, sauf dans les cas exceptionnels de monozygotisme hétérocaryote, où les deux jumeaux monozygotes diffèrent par une seule paire de chromosomes ; c'est la conséquence d'une production simultanée d'une gémellité et d'une mosaïque.
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La prévalence à la naissance de la trisomie 21 dépend en grande partie de facteurs non médicaux, tels que les politiques publiques en matière de diagnostic prénatal et de soins aux personnes handicapées, ainsi que de l'opinion de la population sur la maladie et sur l'avortement. La prévalence se situe entre 1/400 et 1/3 000 naissances vivantes.
Signes échographiques de la trisomie 21
L'échographie est un outil précieux pour le dépistage de la trisomie 21 pendant la grossesse. Plusieurs signes peuvent être détectés, mais il est important de noter qu'aucun de ces signes n'est pathognomonique de la trisomie 21 et qu'ils peuvent également être observés chez des fœtus sains.
Signes du premier trimestre (11-13 semaines d'aménorrhée)
Le dépistage de la trisomie 21 peut être effectué par échographie entre 11 et 13 semaines d'aménorrhée (SA).
Clarté nucale (CN) augmentée : La CN est l'image échographique d'un œdème dans la région postérieure du cou. Langdon Down fit en 1886 la relation entre l’épaisseur importante de cet œdème sous la peau de la nuque et le caractère "mongolien" des enfants observés à la naissance. Il s'agit d'une collection liquidienne habituellement très fine, située juste sous la peau de la nuque de tous les embryons et les fœtus entre 9 SA et moins de 15 SA. La CN augmente régulièrement avec l'âge du fœtus et sa longueur crânio-caudale (LCC) entre 10 et 14 SA, pour ensuite diminuer et disparaître au début du 4ème mois de la grossesse (début du 16e SA). La valeur médiane de l'épaisseur de la clarté nucale passe de 1,2 mm pour une LCC = à 45 mm, à 1,9 mm pour LCC = 84 mm. On parle d'hyperclarté nucale quand la valeur de son épaisseur est supérieure au 95e percentile, c'est à dire, pour l'exemple : > 2,1 mm pour LCC = 45 mm, et > 2,7 mm pour LCC = 84 mm. La rareté d’une CN supérieure à 3 mm pour une fœtus non trisomique fait qu’en France, les médecins considèrent qu'une CN supérieure à 3mm pour la 12ème semaine de gestation « signe » une trisomie. Afin de déterminer l’importance du risque de grossesse trisomique correspondant à une valeur de CN élevée, on se base sur la différence (ou écart) entre la CN lue et la CN de référence. La CN de référence (ou CN attendue) est la valeur moyenne de la clarté nucale pour un âge gestationnel donné. La valeur moyenne ou CN attendue pour cet âge, est de 1,2mm. Un abaque donne le risque de trisomie en fonction de l’écart à la CN moyenne et en fonction de l'âge maternel. Le risque peut être exprimé à partir du rapport entre la CN lue et la CN attendue, grâce au calcul du rapport de vraisemblance (ou LR pour Likehood Ratio). Le dépistage de la trisomie 21 par la mesure de la CN ne fait pas l'objet d'une standardisation, ni d'un encadrement législatif. Il existe des recommandations pour effectuer ces mesures : elles doivent être effectuées quand le fœtus occupe 75 % de l'écran, dans une coupe sagittale médiane. Le zoom utilisé est alors x1.5.
Absence ou hypoplasie des os propres du nez : Le rapport de vraisemblance (Likelihood ratio - LR) de l'absence des os propres du nez au premier trimestre de la grossesse dans l'évaluation du risque de trisomie 21 est de l'ordre de (35).
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Angle faciale fronto-maxillaire augmenté : Il s'agit de l'angle formé par une ligne passant au niveau de la surface supérieure du palais et une ligne passant du rebord antéro-supérieur du maxillaire jusqu'à la face externe du front représentée l'os du front ou une ligne échogène sous la peau recouvrant la suture métopique ouverte encore au premier trimestre de la grossesse. Dans la trisomie 21, il y a souvent un déficit dans le développement du maxillaire supérieur à l'origine de l'aplatissement de la face par une régression de l'étage moyen de la face.
Flux anormal dans le canal d'Arantius : Le spectre du canal d'Arantius est composé de trois ondes : la haute onde S durant la systole ; puis l'onde D durant la diastole et enfin l'onde (a) ou l'incisure (ou notch) correspondant à la contraction auriculaire en télédiastole. L'onde (a) doit être positive ou nulle. Une onde (a) inversée (négative ou rétrograde) est anormale, même entre 11 et 13 SA. A ce terme de grossesse, l'onde (a) inversée est retrouvée chez 65 % des fœtus trisomiques 21 ; chez 55 % des trisomiques 18, chez 55 des trisomiques 13 et enfin, chez 3 % des fœtus euploïdes.
Signes du deuxième trimestre (échographie morphologique, 22 semaines d'aménorrhée)
D'autres signes échographiques peuvent constituer un élément de dépistage de la trisomie 21, mais plus tardif : l'absence d'ossification du nez, la longueur des os longs, les rapports de longueurs des phalanges. Ces signes d’appel échographiques seront recherchés lors de la deuxième échographie (échographie morphologique), à la 22ème semaine d’aménorrhée. Leur présence signe un risque élevé de grossesse trisomique.
- Nuque épaisse : (> à 5 mm ; ou > 6 à 18 SA ; ou encore > 6 mm entre 15 et 20 SA selon Benacerraf). Une épaisseur de la nuque >5 mm est retrouvée chez (47 %) des 164 fœtus trisomiques, au 2e trimestre de la grossesse, contre (0,8 %) dans le groupe de contrôle (656 fœtus).
- Fémur court : Une longueur anormale du fémur est retrouvée chez (53,7 %) des 164 fœtus trisomiques, au 2e trimestre de la grossesse, contre (5,3 %) dans le groupe de contrôle (656 fœtus). Pour la plupart des auteurs, un fémur court isolé à l'échographie anténatale est peu évocateur de trisomie 21 (rapport de vraisemblance = 1,2 à 1,5).
- Humérus court : Une longueur anormale de l'humérus est retrouvée chez (48,7 %) des 164 fœtus trisomiques, au 2e trimestre de la grossesse, contre (2,1 %) dans le groupe de contrôle (656 fœtus).
- Pyelectasie : Selon Benacerraf, ce signe est retrouvé chez (13 %) des 164 fœtus trisomiques, au 2e trimestre de la grossesse, contre (0,9 %) dans le groupe de contrôle (656 fœtus). Chez certains fœtus trisomiques 21, on peut observer par l'échographie la présence de bassinets rénaux hypotoniques et trop bien vus avec un diamètre antéropostérieur se situe entre 5 et 10 mm à 22 SA, mais tous les auteurs sont d'accord sur le fait que ce signe, quand il est isolé, il ne constitue pas une indication à vérifier le caryotype fœtal à la recherche de trisomie 21 (rapport de vraisemblance de l'ordre de 1,5).
- Intestins hyperéchogènes : Selon Benacerraf, ce signe est retrouvé chez (34,2 %) des 164 fœtus trisomiques, au 2e trimestre de la grossesse, contre (4,3 %) dans le groupe de contrôle (656 fœtus). Le ralentissement du transit digestif qui se manifeste souvent par constipation chez les individus trisomiques 21, peut se traduire in utero par la mise en évidence à l'échographie, chez certains fœtus trisomiques, d'anses intestinales hyperdenses, hyperéchogènes (échogénicité égale ou supérieure à celle de l'os iliaque) par épaississement du méconium.
- Foyer échogène intracardiaque : Selon Benacerraf, ce signe est retrouvé chez (21,3 %) des 164 fœtus trisomiques, au 2e trimestre de la grossesse, contre (2,4 %) dans le groupe de contrôle (656 fœtus). Chez certains fœtus trisomiques 21, il est possible d'observer à l'échocardiographie, la présence d'un foyer échogène intracardiaque ou un nodule intraventriculaire hyperéchogène (souvent dans le ventricule gauche ) ; il s'agit d'une calcification du muscle papillaire et d'un pilier valvulaire.
- Ventriculomégalie : In utero, 3 à 4 % des fœtus trisomiques présentent une ventriculomégalie modérée (carrefour ventriculaire postérieur mesurant entre 10 et 15 mm sachant que la valeur normale de cette mesure est inférieure à 10 mm entre 14 et 41 SA avec une moyenne égale à 7,6 mm ± 0,6 mm).
Autres signes possibles
- Brachycéphalie : Crâne petit et rond. Occiput plat entraînant une brachycéphalie (diminution du diamètre fronto-occipital "FO" du crâne avec conservation du diamètre bipariétal "BIP"). In utero le rapport "BIP/FO" est normalement égale à (0,80) ; on parle de brachycéphalie quand ce rapport est supérieur à (0,85). Chez les trisomiques 21, la brachycéphalie est liée à une réduction du volume du lobe frontal.
- Malformations cardiaques : Les malformations cardiaques frappent 40 % des enfants trisomiques 21. Dans une série rémoise de fœtopathologie de 110 fœtus trisomiques 21, (41) malformations cardiaques ont été identifiées dont (24) cas de canal atrio-ventriculaires.
- Malformations digestives : Dans cette même série, (8) malformations digestives ont été retrouvées. Elles sont représentées essentiellement par la sténose ou atrésie duodénale (un tiers des sténoses duodénales surviennent chez les trisomiques 21).
- Pied bot varus équin : Un pied varus équin peut être retrouvé.
- Os longs courts : Chez certains nouveau-nés trisomiques 21, les os longs des quatre membres peuvent être courts et atteints dans la même proportion. Au cours de la grossesse, les os longs des membres sont considérés courts quand leur longueur est inférieure à -2DS (-2 déviation standard) ou inférieure au 2,5e percentile.
- Anomalies rénales : (10) anomalies des cavités pyéliques ont été retrouvées dans une série de fœtopathologie.
- Abdomen distendu : Abdomen distendu du fait de l'hypotonie généralisée ; le diastasis des muscles droits abdominaux et la hernie ombilicale sont fréquents.
- Absence de la douzième paire de côte.
- Organes génitaux externes petits (micropénis) chez les garçons ; la cryptorchidie est fréquente.
- Angle iliaque augmenté : In utero, l'angle formé par deux lignes parallèles aux ailes iliaques est en moyenne de 75° (80° + 19,7°) chez les fœtus trisomiques 21, contre une moyenne de 60° (63,1° + 20,3°) dans la population générale.
Dépistage combiné du premier trimestre
Le risque de trisomie 21 fœtale est calculé par l'intégration de l'épaisseur de clarté nucale mesurée au premier trimestre, entre (11 et 13 SA et 6 jours, pour une LCC située entre 45 et 85 mm), puis la LCC au moment de la mesure de l'épaisseur de CN, ensuite l'âge maternel et enfin les dosages sériques des marqueurs du 1er trimestre, à savoir, le dosage de la chaîne β libre de hCG (augmentation de ce dosage en cas de trisomie 21) et le dosage de PAPP-A (Pregnancy Assciated Plasma Protein-A ou la protéine plasmatique placentaire A - Baisse de ce dosage en cas de trisomie 21).
Le risque de trisomie 21 fœtale est calculé par l'intégration de l'épaisseur de clarté nucale mesurée au premier trimestre, entre (11 et 13 SA et 6 jours, pour une LCC située entre 45 et 85 mm), puis la LCC au moment de la mesure de l'épaisseur de CN, ensuite l'âge maternel et enfin les dosages sériques des marqueurs du 2e trimestre, à savoir, le dosage de la chaîne β libre de hCG, le UE3 (unconjugated estriol - Baisse de ce dosage en cas de trisomie 21) et l'AFP (alpha-fœtoprotéïne - Baisse de ce dosage en cas de trisomie 21).
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Dépistage prénatal non invasif (DPNI)
On peut effectivement estimer le risque de trisomie 21 par analyse de l'ADN du fœtus dans le sang maternel. Ce dépistage prénatal non invasif est proposé aux femmes enceintes dont le calcul de risque de trisomie 21 n'est pas très élevé. S'il est très élevé, le médecin ou la sage-femme proposent immédiatement une biopsie de trophoblaste ou une amniocentèse, afin de ne pas perdre de temps. Le dépistage prénatal non invasif (DPNI) est proposé aux femmes enceintes présentant un risque compris entre 1/1 000 et 1/51. Cet examen consiste tout simplement à faire une prise de sang à la maman puis à isoler et compter les fragments d'ADN du fœtus. Si le résultat de cet examen est négatif, aucun test supplémentaire ne sera effectué. En revanche, si le laboratoire trouve une quantité élevée d'ADN provenant du chromosome 21, il faut réaliser une biopsie de trophoblaste (choriocentèse) ou une amniocentèse pour confirmer le diagnostic. C'est le seul moyen de diagnostiquer la trisomie 21 avec certitude. Le dépistage prénatal non invasif donne une probabilité, pas un diagnostic sûr. Cette analyse sanguine, appelée parfois ADN LC T21, très onéreuse, est prise en charge par l'Assurance maladie depuis 2019.
Diagnostic prénatal
Si le risque de trisomie 21 est supérieur ou égal à 1/50, le médecin ou la sage-femme vous proposera un prélèvement de cellules du placenta (biopsie de trophoblaste ou choriocentèse), dès 11 semaines de grossesse, ou une amniocentèse (prélèvement de cellules du liquide amniotique), dès 15 semaines de grossesse. Ces deux examens sont de bonne valeur diagnostique, car ils permettent de comptabiliser le nombre de chromosomes du fœtus (établissement du caryotype fœtal). Cependant, ils exposent à un risque de fausse couche de l'ordre de 1%. Vous devrez donc donner votre accord écrit pour qu'ils soient pratiqués.
La choriocentèse (ou biopsie du trophoblaste) : il s’agit d’un prélèvement direct des villosités du chorion (aussi appelé trophoblaste et futur placenta). En cas de risque combiné décelé très important, elle peut être réalisée tôt au 1er trimestre, à partir de 11 SA. Une aiguille, à travers la peau du ventre et du muscle utérin, vient prélever un petit morceau du futur placenta. Le médecin guide l’aiguille avec l’échographe pour faire le prélèvement au bon endroit sans blesser le fœtus. Ce prélèvement doit être fait par un praticien entraîné dans un centre spécialisé (centre pluridisciplinaire de diagnostic prénatal - CPDPN).
L’amniocentèse : Elle consiste à prélever du liquide amniotique. Elle est également réalisée en guidant une aiguille qui traverse l’abdomen et l’utérus sous échographie. Elle peut être effectuée après la biopsie. Elle est moins risquée ; le prélèvement contient des cellules fœtales qui seront cultivées et dont on étudiera les chromosomes. Cet examen peut se réaliser à partir de 15 SA, c’est-à-dire au début du deuxième trimestre de votre grossesse.
Caractéristiques cliniques de la trisomie 21
Les caractéristiques cliniques comprennent une déficience intellectuelle de degré variable (souvent légère), une hypotonie musculaire quasi constante et une laxité articulaire, associées à des signes morphologiques, des malformations (concernant la moitié des cas) et des risques accrus de complications médicales tout au long de la vie. Les caractéristiques morphologiques (à savoir, fentes palpébrales ascendantes, épicanthus, nuque plate, visage rond, petit nez, pli palmaire unique bilatéral) peuvent être légères et ne sont pas pathognomoniques.
Pour les grossesses allant à terme, la durée moyenne de la grossesse est de 270 jours (au lieu de 282 jours) ; le poids de naissance moyen est de 2900 g. Le diagnostic est évident chez l'enfant, mais il peut être hésitant chez le nouveau-né. La description suivante n'est pas toujours au complet et de nombreuses variations individuelles existent.
Il est constant, mais de degré variable selon les individus et aussi en fonction de l'âge pour le même individu. Il est impossible d'en évaluer l'importance à la naissance. En moyenne le QI se situe à 58 à l'âge de 3 à 4 ans, puis il décroit progressivement peut atteindre une valeur moyenne de 50 à l'âge de 5 ans, puis à 38 à l'âge de 15 ans. Le retard psychomoteur n'est pas corrélé au degré de la dysmorphie. La compréhension est de bonne qualité, rendant l'enfant accessible à l'éducation mais vulnérable si le discours qui le concerne est purement négatif. Les capacités au raisonnement abstrait sont les plus touchées. Les sentiments affectifs et la sociabilité sont relativement conservés (du moins chez l'enfant). Le langage ne se met en place qu'avec un gros retard et spontanément reste de mauvaise qualité.
La croissance est retardée : le poids et surtout la taille restent à 2 écarts-types en dessous de la moyenne, mais avec des différences liées aux tailles parentales. La puberté survient normalement dans les deux sexes, parfois précoce. Les filles trisomiques 21 sont normalement réglées et fécondes, mais la libido paraît faible. Les garçons trisomiques 21 sont stériles malgré une histologie testiculaire ne permettant pas de les considérer comme stériles.
L'amélioration de la prise en charge médicale a permis d'améliorer l'espérance de vie des trisomiques 21 ; actuellement plus de 14 % des trisomiques 21 atteignent l'âge de 50 ans, mais en effet, le pronostic vital est lié à l'existence ou pas de malformations cardiaques, digestives… Les complications infectieuses, comparées aux individus euploïdes, elles sont plus précoces et plus difficiles à prendre en charge dans la petite enfance ; les infections concernées sont en particulier, les laryngites et les otites séreuses à bas bruit, responsables à long terme de pertes auditives affectant 30 % des adolescents et majorent les troubles du langage. Les complications hématologiques : il peut exister chez le nouveau-né une leucoblastose sanguine transitoire, le plus souvent de type monoclonal. Elle est asymptomatique et guérit spontanément. Les complications thyroïdiennes : l'hypothyroïdie congénitale par agénésie ou ectopie est plus fréquente en cas de trisomie 21 (1/100 au lieu de 1 /3 500). L'obésité est le plus souvent liée à des erreurs alimentaires et à une boulimie.
Prise en charge
La kinésithérapie, la thérapie psychomotrice et l'orthophonie précoces (y compris les outils de communication alternative non verbale, à savoir la langue des signes et l'échange de pictogrammes visant à stimuler la communication précoce et d'induire des compétences à l'oral) sont essentielles. Une personne atteinte de trisomie 21 doit être impliquée le plus tôt possible dans la prise de décision par le biais de l'autodétermination. Afin d'intégrer au mieux les personnes atteintes de trisomie 21 dans la société (c'est-à-dire, permettre à plus de la moitié d'entre elles de lire et d'écrire, même de manière partielle), il convient de proposer un programme bien adapté, axé sur la rééducation, la scolarisation et les aspects sociaux. Les évaluations neuropsychologiques sont importantes pour identifier les difficultés et les capacités spécifiques de chaque personne atteinte de trisomie 21 et ainsi proposer une remédiation cognitive. Un suivi médical adapté est très important afin de détecter et de traiter au plus tôt les complications médicales. Des recommandations ont été publiées en ce sens. A l'âge adulte, un accompagnement, y compris une rééducation, peuvent s'avérer nécessaires.
Si le diagnostic de trisomie 21 est confirmé, vous pourrez être accompagnée et prendre le temps de la réflexion. Vous pourrez rencontrer des professionnels de santé, et des associations spécialisées dans l'accompagnement des patients trisomiques pour vous aider.
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