Le diagnostic génétique prénatal (DGP) est un ensemble de procédures médicales réalisées pendant la grossesse pour évaluer la santé du fœtus et détecter d'éventuelles anomalies génétiques ou congénitales. Ces tests sont particulièrement importants pour les couples ayant des antécédents familiaux de maladies génétiques, les femmes enceintes d'un âge avancé ou celles dont les résultats des tests de dépistage prénatal indiquent un risque accru. Environ 3 % des naissances vivantes présentent une anomalie, un chiffre qui grimpe à 4-7 % après la première année de vie. Ces anomalies sont responsables de 12 % de toutes les maladies et de 28 % des tares héréditaires, justifiant ainsi 60 % de toutes les tares héréditaires. Le syndrome de Down est l'anomalie la plus commune, affectant environ un nouveau-né sur sept cents.
Objectifs du Diagnostic Prénatal
Le principal objectif du diagnostic prénatal est de fournir aux parents des informations précises sur la santé de leur futur enfant. Ces informations peuvent aider les parents à prendre des décisions éclairées concernant la poursuite de la grossesse, la préparation à la naissance d'un enfant ayant des besoins spéciaux, ou l'accès à des traitements médicaux disponibles avant ou après la naissance. Il permet également de détecter environ 60 % des malformations.
Types de Diagnostics Génétiques Prénataux
Il existe plusieurs types de diagnostics génétiques prénataux, chacun ayant ses propres indications, avantages et risques. On peut les classer en deux grandes catégories : les tests de dépistage non invasifs et les tests de diagnostic invasifs.
Tests de Dépistage Non Invasifs
Ces tests sont conçus pour évaluer le risque qu'un fœtus soit atteint d'une anomalie génétique spécifique. Ils n'impliquent pas de procédure invasive et ne présentent donc pas de risque direct pour le fœtus. Cependant, ils ne fournissent pas de diagnostic définitif et peuvent nécessiter des tests invasifs supplémentaires pour confirmer les résultats.
Le Test ADN Fœtal dans le Sang Maternel
Ce test, réalisé à partir de la 10e semaine de grossesse, permet de connaître le risque de trisomie 21 (syndrome de Down), de trisomie 18 (syndrome d'Edwards), de trisomie 13 (syndrome de Patau) et d'anomalies associées aux chromosomes X et Y, comme le syndrome de Turner et le syndrome de Klinefelter. Il utilise le séquençage massif pour analyser l'ADN fœtal présent dans le sang maternel. La sensibilité de ce test est très élevée, avec un taux de détection supérieur à 99 % et de faibles indices de faux positifs (0,1 %). Dans certains cas, la quantité d'ADN fœtal peut être insuffisante, nécessitant un nouveau prélèvement.
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Dépistage Sérique Maternel
Entre les semaines 9 et 12, il est possible de quantifier deux protéines de la grossesse.
Échographie
L'échographie est une méthode d'exploration indispensable en matière de diagnostic prénatal.
- Au premier trimestre: Elle permet de détecter des marqueurs de chromosomopathies, comme la clarté nucale (une structure visualisable sur le dos du fœtus entre la semaine 11 et la 14). Une clarté nucale supérieure à 3 mm peut indiquer un risque accru de trisomie 21. La visualisation de l'os nasal est également importante, car son absence est liée au syndrome de Down.
- Au deuxième trimestre: La semaine 20 est la période la plus appropriée pour diagnostiquer la plupart des malformations anatomiques. Elle doit être réalisée par du personnel spécialisé avec des équipements de haute résolution. Une échographie est recommandée, même si l'examen clinique est normal.
Test Combiné du Premier Trimestre
Aussi appelé EBA-Screening (Screening Echographique et Biochimique d'Aneuploïdes), ce test combine l'âge de la femme enceinte, les marqueurs analytiques (protéines de la grossesse) et la mesure de la clarté nucale pour calculer un indice de risque de maladie chromosomique, spécialement le syndrome de Down.
Test de Prédiction de la Pré-éclampsie
Bien que son objectif principal ne soit pas la détection d'une maladie héréditaire, ce test peut détecter une situation qui pourrait compliquer le développement du fœtus. Il mesure des marqueurs biochimiques, comme la PAPP-A et le PLGF, pour identifier les femmes à risque de pré-éclampsie précoce et tardive.
Dépistage Prénatal Non Invasif (DPNI)
Le DPNI, basé sur le séquençage haut débit de l'ADN libre circulant, permet le dépistage de la trisomie 21 et d'autres anomalies chromosomiques fœtales. Il est fondé sur la présence d'ADN libre circulant d'origine fœtale dans le sang des femmes enceintes. Ses conditions de prescription et de réalisation sont encadrées par la loi.
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Tests de Diagnostic Invasifs
Ces tests impliquent le prélèvement d'échantillons biologiques directement auprès du fœtus ou de son environnement (placenta, liquide amniotique, sang ombilical). Ils permettent d'obtenir un diagnostic définitif, mais comportent un faible risque de complications, notamment de fausse couche.
Biopsie de Villosités Choriales (BVC)
La biopsie de villosités choriales, aussi appelée choriocentèse, consiste à prélever un échantillon de trophoblaste (tissu placentaire) par voie abdominale ou transcervicale. Elle est généralement réalisée entre la 11e et la 12e semaine d'aménorrhée. Elle permet d'étudier les chromosomes fœtaux, l'ADN ou les enzymes fœtales. Un avantage important de cette technique est sa précocité par rapport à l'amniocentèse. Les progrès en biologie moléculaire ont facilité l'analyse des chromosomes les plus fréquemment impliqués dans les altérations numériques chez les nouveau-nés, grâce à la technique d'Hybridation Fluorescente In Situ (FISH), qui permet d'obtenir un résultat en 24-48 heures. La biopsie de villosités choriales comporte un risque d'environ 1 % de provoquer un avortement.
Amniocentèse
L'amniocentèse consiste à prélever du liquide amniotique qui entoure le fœtus par une ponction à travers l'abdomen maternel. Elle est généralement réalisée entre la 15e et la 18e semaine de grossesse. Le liquide amniotique contient des cellules fœtales qui peuvent être utilisées pour des analyses chromosomiques, génétiques et biochimiques.
Funiculocentèse
La funiculocentèse consiste à obtenir du sang fœtal par la ponction d'un vaisseau ombilical guidée par échographie. Elle est réalisée à partir de la 19e-20e semaine. C'est une technique importante pour les gestations où il existe un risque d'altération hématologique fœtale (anémies, thrombopénies).
Analyse des Anomalies Génétiques
Les échantillons prélevés lors des tests invasifs sont analysés en laboratoire pour détecter d'éventuelles anomalies génétiques. Plusieurs techniques peuvent être utilisées :
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Caryotype
Le caryotype consiste à observer l'ensemble des chromosomes constituant le patrimoine génétique d'un individu. Une étape de culture des cellules est nécessaire (2 à 3 semaines) afin que les chromosomes puissent être observés au microscope au moment où ils se divisent. C’est le seul moment où ils sont visibles.
Hybridation In Situ Fluorescente (FISH)
Cette technique permet de visualiser des anomalies de trop petite taille pour être identifiées sur le caryotype. Elle est proposée lorsque les signes cliniques orientent l’examen génétique vers un chromosome précis. Cet examen est généralement plus rapide.
Séquençage de l'ADN
Le séquençage consiste à lire les bases (code génétique) pour repérer une erreur parmi les gènes (appelée aussi mutation). Contrairement aux chromosomes, l’ADN n’est pas visible au microscope. Une étape préalable est donc nécessaire pour que le séquenceur puisse lire le gène. Elle consiste à reproduire le fragment d’ADN en plusieurs millions de copies identiques (technique dite de PCR (Polymerase Chain Reaction). Les nouvelles générations de séquenceurs (NSG pour l’anglais New Generation Sequencing) permettent cette lecture de manière beaucoup plus rapide. Ces techniques sont généralement utilisées pour lire plusieurs gènes en même temps, voire l’ensemble des gènes d’une personne si l’indication le nécessite (on parle alors d’ « exome »).
Puce à ADN
Le principe de la puce est la comparaison de l’ADN du patient à de l’ADN standard.
Analyse Chromosomique par Puce à ADN (ACPA)
En période anténatale, en cas de prélèvement de villosités choriales, de liquide amniotique ou de sang fœtal, une analyse chromosomique par puce à ADN (ACPA) peut être réalisée. Son indication principale est la présence de signes d’appel échographiques. Cette technique d’étude des chromosomes, pangénomique, permet de détecter des déséquilibres chromosomiques de petite taille, difficiles ou impossibles à voir sur un caryotype. Ces déséquilibres en gain (duplication, triplication,…) ou en perte (délétion) de matériel génétique sont appelés CNV (Copy Number Variation). Le laboratoire Eurofins Biomnis est équipé d’une technologie de type SNP-array (Single Nucleotide Polymorphism), qui en plus de la détection de CNV, permet la détection de régions de perte d’hétérozygotie (LOH). La technique SNP-array permet également la détection de triploïdies ; elle peut donc être utilisée pour l’étude génétique des morts foetales.
Analyse de l’Exome en Prénatal
Devant des malformations découvertes durant la grossesse, l’identification d’une cause génétique permet de préciser le pronostic de l’anomalie fœtale observée et de donner un conseil génétique pour le couple et leurs familles, le cas échéant. Proposée en prénatal au laboratoire Eurofins Biomnis depuis 2022, cette technique permet de séquencer simultanément les régions codantes des gènes, qui contiennent plus de 95 % des mutations connues à ce jour. L’analyse de l’exome peut être prescrite devant des signes cliniques fortement évocateurs de maladies géniques telles que les anomalies rénales, cérébrales, osseuses, ou encore les hyperclartés nucales persistantes au second semestre. La recherche de contamination du tissu maternel par du tissu fœtal est systématiquement réalisée.
Diagnostic Préimplantatoire (DPI)
Le DPI est une technique de diagnostic génétique réalisée sur des embryons conçus par fécondation in vitro (FIV) avant leur implantation dans l'utérus de la mère. Il offre une alternative au diagnostic prénatal pour les couples ayant un risque de transmission héréditaire d'une maladie génétique. Grâce au DPI, le couple peut débuter une grossesse avec un embryon non atteint de la maladie recherchée. Les maladies recherchées sont des maladies rares qui peuvent avoir de lourdes conséquences si elles ne sont pas prises en charge dès les premiers jours de vie de l’enfant.
Facteurs Influant sur le Délai d'Obtention des Résultats
La durée nécessaire à la réalisation d’un examen génétique dépend notamment de la technique utilisée, de l’anomalie recherchée et de la nécessité éventuelle de combiner plusieurs d’entre elles afin d’aboutir à un diagnostic. Certains ne demandent que quelques jours, d’autres nécessitent plusieurs mois. Il est possible que l’ensemble des analyses réalisées ne permette pas de poser le diagnostic. Néanmoins, les techniques et les connaissances en génétique se développent très rapidement.
Interprétation des Résultats et Suivi
L'interprétation des résultats des tests de diagnostic génétique prénatal est une étape cruciale. Il est essentiel de consulter un conseiller en génétique ou un médecin spécialisé pour comprendre la signification des résultats et les implications pour la santé du fœtus.
Dès lors que l’on analyse tous les chromosomes ou plusieurs gènes (caryotype, séquençage ou puces), une anomalie génétique non recherchée initialement peut être découverte. Chaque individu est différent et porte sur son génome des particularités qui n’entraînent pas de maladie (couleur des yeux ou des cheveux par exemple). C’est pourquoi, certains examens génétiques peuvent être réalisés avant la prescription de médicaments dans certaines pathologies, par exemple dans le traitement de cancers ou de maladies chroniques inflammatoires.
Si une anomalie est détectée, une prise en charge multidisciplinaire peut être mise en place pour accompagner les parents et préparer l'arrivée de l'enfant. Dans certains cas, des interventions médicales peuvent être réalisées avant ou après la naissance pour améliorer la santé de l'enfant.
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