Introduction
Le dépistage prénatal de la trisomie 21 (T21), ou syndrome de Down, a considérablement évolué ces dernières années. L'avènement du dépistage prénatal non invasif (DPNI), basé sur l'analyse de l'ADN libre circulant (ADNlc) dans le sang maternel, a révolutionné l'approche de ce dépistage. Cet article examine en détail le DPNI pour la trisomie 21, en le comparant notamment au caryotype fœtal, la méthode de diagnostic de référence.
Principes Fondamentaux du DPNI pour la Trisomie 21
Analyse de l'ADN Libre Circulant
Le DPNI repose sur l'analyse de l'ADNlc présent dans le sang maternel. Cet ADN est un mélange d'ADN maternel et d'ADN fœtal, ce dernier provenant majoritairement des cellules trophoblastiques (placentaires). La fraction fœtale représente environ 10 % de l'ADNlc total. Le principe général du test ADNlc T21 est de rechercher une surreprésentation statistique du nombre de séquences d’ADN fœtal du chromosome 21.
Détection de la Trisomie 21
Pour la détection d’une trisomie 21, la difficulté technique résidait dans le fait de démontrer qu’un chromosome était présent en plus grande quantité que dans le cas d’un fœtus non trisomique. L’apparition du séquençage à haut puis à très haut débit a résolu cette difficulté. Une analyse quantitative du matériel du chromosome 21 est réalisée grâce à un séquençage à très haut débit. Dans le plasma, la répartition classique de l’ADN fœtal et de l’ADN maternel circulants est respectivement de 10 % et de 90 %. Si trois chromosomes 21 fœtaux sont présents dans le génome du fœtus, la fraction d’ADN fœtal passe à 15 %. Le chromosome 21 étant le plus petit du génome, il représente 1,35 % de l’ensemble du génome en cas de diploïdie. Sa fraction passe à 1,45 % en cas de triploïdie.
Performances du DPNI
Le DPNI affiche une haute sensibilité et spécificité pour la trisomie 21. Les faux négatifs sont évalués à seulement 0,08 %. Les faux positifs sont beaucoup moins nombreux qu’avec les procédures de dépistage en vigueur depuis 2009. Une méta-analyse d’un grand nombre d’études a ainsi montré que le DPNI présente une sensibilité de 99 % avec une spécificité de 99,92 % pour le dépistage de la trisomie 21 contre une sensibilité de 90 % et une spécificité de 95 % pour le test combiné.
Place du DPNI dans le Dépistage de la Trisomie 21
Évolution du Dépistage
Depuis 2010, le dépistage de la trisomie 21 reposait sur l’analyse combinée de la mesure des marqueurs sériques dans le sang maternel et de l’évaluation par échographie de la clarté nucale au premier trimestre de la grossesse. En 2020, 660 590 femmes ont bénéficié d’un dépistage par marqueurs sériques maternels (MSM). En 2020, 117 756 femmes ont eu un examen de l’ADNlc. Les marqueurs sériques constituent l’indication de plus de 80% des examens par ADNlc. En 2020, 78,6% des examens ADNlcT21 ont été réalisés après marqueurs sériques du premier trimestre (dépistage combiné, 67%) ou du 2ème trimestre (33%) indiquant un risque compris entre 1/50 et 1/1 000. La part du diagnostic (caryotype fœtal) de la trisomie 21 a été posé dans 37% des cas après un dépistage utilisant l’examen de l’ADNlc positif et dans 15,9% sur l’indication de l’examen de dépistage « MSM à risque ≥1/50 ».
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Algorithme de Dépistage Actuel
En France, depuis l’arrêté du 14 décembre 2018, le dépistage par DPNI de la trisomie 21 est officiellement remboursé pour toutes les patientes dont le risque combiné (âge, clarté nucale et marqueurs sériques) est supérieur à 1/1000.
Confirmation par Caryotype
En cas de résultat positif au DPNI, il doit toujours être confirmé par la réalisation d’un caryotype fœtal après amniocentèse ou choriocentèse. Pour les femmes ayant eu un caryotype fœtal et si le diagnostic de trisomie 21 est confirmé, le couple est informé qu’il a le choix de poursuivre ou d’interrompre la grossesse. Seul un prélèvement invasif permet de poser le diagnostic. si le risque est ≥1/50 la réalisation d’un caryotype fœtal d’emblée est proposée. Selon le conseil génétique, parent porteur d’une translocation robertsonnienne impliquant un chromosome 21.
Comparaison DPNI et Caryotype
Avantages du DPNI
- Non invasif: Le DPNI est réalisé à partir d'une simple prise de sang maternel, éliminant le risque de fausse couche associé aux procédures invasives comme l'amniocentèse ou la choriocentèse.
- Sensibilité et spécificité élevées : Le DPNI présente une sensibilité et une spécificité élevées pour la trisomie 21, réduisant le nombre de faux positifs et de faux négatifs par rapport aux méthodes de dépistage traditionnelles.
- Précocité : Le DPNI peut être réalisé dès la 10e semaine d'aménorrhée, permettant un diagnostic plus précoce.
Limites du DPNI
- Test de dépistage, pas de diagnostic : Un résultat positif au DPNI doit être confirmé par un caryotype fœtal.
- Faux positifs et faux négatifs : Bien que rares, des faux positifs et des faux négatifs peuvent survenir.
- Facteurs limitant l'interprétation : La fraction fœtale de l'ADNlc doit être suffisante pour une interprétation fiable. Certains facteurs, comme l'obésité maternelle ou une grossesse gémellaire, peuvent affecter la fraction fœtale.
- Coût : Le DPNI est généralement plus coûteux que les tests de dépistage traditionnels.
Le Caryotype : Gold Standard
Le caryotype fœtal, réalisé à partir d'un prélèvement invasif (amniocentèse ou choriocentèse), reste la méthode de référence pour le diagnostic des anomalies chromosomiques, y compris la trisomie 21. Il permet une analyse complète des chromosomes fœtaux, identifiant les anomalies de nombre et de structure.
Risques des Techniques Invasives
Ces techniques invasives présentent un risque de perte fœtale non négligeable, de l’ordre de 1 %. Selon un rapport de l’Agence de la biomédecine, 28 199 patientes présentant un risque supérieur ou égal à 1/250 ont subi une amniocentèse en 2011, afin d’établir le caryotype de leur fœtus. Au total, 28 199 caryotypes ont été réalisés et seulement 711 fœtus ont été diagnostiqués comme atteints de trisomie 21 (soit 3,6 %).
Évolution du DPNI : Vers un Dépistage Pangénomique ?
Le DPNI Pangénomique
Le dépistage des anomalies chromosomiques par le DPNI n’a cessé de s’étendre ces dernières années, tant en ce qui concerne les femmes enceintes testées que les anomalies ciblées. La France n’échappe pas à cette tendance et pourrait notamment, dans les années à venir, généraliser pour toutes les femmes enceintes, donc « en première ligne », un DPNI dit « pangénomique », portant sur tout le génome du fœtus. Par ailleurs, dans ces pays, plutôt que de se limiter au dépistage des trois principales trisomies (21,18 et 13), le test est basé sur une analyse dite « pangénomique », avec comme objectif de diagnostiquer des trisomies autosomiques rares (RAT) et des déséquilibres segmentaires (IS) supplémentaires rares du fœtus.
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Avantages Potentiels
Cette approche présenterait l’avantage de détecter un plus grand nombre d’anomalies fœtales et d’éliminer pratiquement les faux négatifs du test combiné. De plus, l’utilisation du DPNI comme test de première ligne réduirait considérablement le nombre de femmes testées « à risque » (moins de 0,5 % de patientes comparé aux 12 % actuels).
Inconvénients Potentiels
Comme le risque d’anomalies fœtales est a priori plus faible dans la population générale que dans la population des femmes dont le test combiné du premier trimestre indique un sur-risque, on peut craindre que la valeur prédictive positive (VPP) du DPNI soit corrélativement plus faible si l’on utilise ce test en population générale. Un autre argument, de poids, tient au surcoût induit par la réalisation du DPNI en première ligne. En effet, tant que le DPNI restera nettement plus cher que le dépistage par le risque combiné, son coût pour la collectivité constituera un obstacle important au passage de ce test en première intention.
Impact sur le Suivi Échographique
Le passage du DPNI en test de première ligne pourrait avoir des répercussions sur la qualité du suivi médical de la grossesse, et plus particulièrement du suivi échographique. Il est en effet à craindre que le choix d’utiliser le DPNI en première intention aboutisse à un changement dans la qualité de l’échographie du 1er trimestre, laquelle ne se limite pourtant pas au dépistage de la trisomie 21.
Perte d'informations
Ainsi, lorsqu’il est fait en première intention et limité à la recherche des trois principales trisomies 21, 18 et 13, le DPNI entraîne obligatoirement la perte d’informations relatives à d’autres éventuelles anomalies chromosomiques qui auraient pu être identifiées par le calcul du risque combiné et confirmées ou non par un prélèvement invasif (biopsie du trophoblaste ou amniocentèse).
Considérations Éthiques et Information des Patients
Information Claire et Complète
L’information délivrée à la femme enceinte ou au couple est capitale tout au long de la procédure de dépistage. Un document a été édité par la HAS pour expliquer aux femmes enceintes le déroulement du dépistage et du diagnostic de la trisomie 21 afin de les aider à faire leur choix. Au cours de la première consultation prénatale, le prescripteur informe de la possibilité de réaliser (ou non) un dépistage de la trisomie 21. Il rappelle que le choix de le faire appartient à la femme et qu’à chaque étape, celle-ci peut renoncer à poursuivre, ou même interrompre, si elle le souhaite, le processus de dépistage. Le prescripteur explique aussi les modalités de ce dépistage).
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Expression du Risque
Cette information est très sensible, les termes « test positif » ou « test négatif » pouvant être mal interprétés par des non professionnels, il a été décidé d'exprimer le risque de T21 fœtale par une valeur numérique de niveau de risque : < 1/1000, compris entre 1/1000 et 1/50, ≥ 1/50.
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