Introduction
Le paludisme, une maladie tropicale causée par le parasite Plasmodium falciparum, représente un danger majeur pour les femmes enceintes, en particulier lors de leur première grossesse. Une équipe de chercheurs associant l’IRD (Institut de recherche pour le développement), l’OCEAC (Organisation pour la lutte contre les endémies en Afrique centrale), l’Inserm (Institut national de la santé et de la recherche médicale) a étudié les facteurs à l’origine d’une plus grande sensibilité au paludisme chez les femmes enceintes pour la première fois. Les conséquences de cette infection peuvent être graves tant pour la mère que pour le nouveau-né. Un des mécanismes clés impliqués dans la pathogénie du paludisme gestationnel est la cytoadhérence, un processus par lequel les globules rouges infectés par le parasite se fixent aux cellules de l'organisme, notamment celles du placenta. Cet article explore en profondeur le rôle de la cytoadhérence dans le paludisme placentaire, en mettant en lumière les acteurs moléculaires impliqués, les conséquences de ce phénomène et les perspectives thérapeutiques potentielles.
Physiopathologie du paludisme et séquestration placentaire
La physiopathologie du paludisme est complexe et encore imparfaitement comprise. La phase de schizogonie érythrocytaire entraîne une hémolyse responsable d’une anémie d’installation progressive grave chez les jeunes enfants et les femmes enceintes. L’hémoglobine libérée par l’hémolyse provoque une surcharge rénale et est partiellement transformée en bilirubine dans le foie. L’excès est éliminé dans les urines entraînant une hémoglobinurie. D’autre part l’utilisation de l’hémoglobine par le parasite amène la précipitation dans son cytoplasme de granules de pigment (hémozoïne), dont la libération lors de l’éclatement du globule rouge est en partie responsable de la fièvre. Le pigment, accumulé dans le cytoplasme du schizonte, est relargué dans le plasma lors de la libération des mérozoïtes. Les plaquettes sont séquestrées par des mécanismes, encore mal précisés, probablement immunologiques. La rate est hypertrophique, molle et congestive. Sa couleur caractéristique, rouge foncé, parfois brune est due à l’accumulation du pigment internalisé par les phagocytes. L’augmentation de volume est provoquée par l’hypertrophie de la pulpe blanche (lymphocytes, cellules réticulaires, macrophages). L’activité phagocytaire concerne les globules rouges parasités, les débris cellulaires, le pigment parasitaire. La schizogonie exo-érythrocytaire ne produit aucune lésion inflammatoire. La destruction par les schizontes d’un certain nombre de cellules parenchymateuses passe inaperçue. On observe une hyperplasie des cellules de Küpffer chargées de la phagocytose des débris cellulaires et de l’hémozoïne, associée à des dépôts d’hémosidérine. Ultérieurement les dépôts de pigment envahissent les espaces portes au sein d’infiltrats lympho-histiocytaires. Le neuropaludisme (accès pernicieux = « cerebral malaria » des anglo-saxons) et l’anémie, sont les complications majeures du paludisme à P. falciparum.
Un aspect important de la pathogénie du paludisme est la séquestration des globules rouges infectés (iGR) dans les organes profonds, notamment le cerveau, les reins, les poumons et le placenta. Les formes âgées de P. falciparum (trophozoïtes âgés, schizontes) disparaissent de la circulation sanguine périphérique et sont séquestrées dans les capillaires des organes profonds (cerveau mais aussi reins, poumons …). Cette séquestration est, au moins en partie, due à des phénomènes d’adhésion cellulaire (cytoadhérence) entre les globules rouges parasités et les cellules endothéliales de ces capillaires. Ce phénomène permet aux parasites de se soustraire à l'élimination par la rate et de bénéficier d'un environnement favorable à leur développement. Chez les femmes enceintes, la séquestration placentaire des iGR est particulièrement préoccupante.
La cytoadhérence au cœur du paludisme placentaire
La cytoadhérence est un processus complexe qui implique l'interaction entre les protéines exprimées à la surface des iGR et les récepteurs présents sur les cellules endothéliales des organes. Dans le contexte du paludisme placentaire, l'adhésion des iGR aux cellules du placenta, en particulier les syncytiotrophoblastes, est un événement clé.
Le rôle de PfEMP1 et VAR2CSA
La principale famille de protéines impliquée dans la cytoadhérence est celle des PfEMP1 (Plasmodium falciparum erythrocyte membrane protein 1). Ces protéines sont exprimées à la surface des iGR et présentent une grande variabilité antigénique, ce qui leur permet de se lier à différents récepteurs sur les cellules hôtes.
Lire aussi: L'épisode de la naissance de Hope
VAR2CSA est une PfEMP1 particulière qui joue un rôle central dans le paludisme placentaire. Elle permet aux iGR de se lier au chondroïtine sulfate A (CSA), une molécule présente en abondance sur les syncytiotrophoblastes du placenta. Une équipe de chercheurs a confirmé que la cytoadhérence des parasites, « séquestrés » dans le placenta, est un phénomène important qui sous-tend la capacité qu’ont certaines souches du parasite du paludisme (Plasmodium falciparum) à se fixer sur le placenta pendant la première grossesse. Les chercheurs sont parvenus à cette conclusion après avoir étudié l’adhérence au CSA de parasites isolés chez des femmes enceintes et avoir comparé ce phénomène à celui de parasites provenant de femmes qui n’étaient pas enceintes ou d’hommes. La sensibilité des femmes enceintes à l’infection par Plasmodium falciparum reposerait donc sur la cytoadhérence des parasites au CSA présent dans le tissu placentaire.
CLAG9 et le trafic de VAR2CSA
Des études ont mis en évidence que la protéine CLAG9 (cytoadherence-linked asexual gene 9) interagit avec VAR2CSA et joue un rôle essentiel dans le trafic de PfEMP1s à la surface des iGR. En effet, CLAG9 interagit avec VAR2CSA, une PfEMP1 qui assure l'adhérence des IRBC au chondroïtine 4-sulfate dans le placenta. Il a été démontré que les parasites adhérents synthétisent CLAG9 à deux stades : le stade précoce en anneau et le stade tardif en trophozoïte. Des études de localisation ont révélé qu'un niveau substantiel de CLAG9 est situé principalement au niveau ou à proximité de la membrane IRBC en association avec VAR2CSA. Le traitement des IRBC avec de la trypsine a converti une quantité importante de CLAG9 (≈150 kDa) en un polypeptide de ≈142 kDa. Ces données démontrent qu'une quantité considérable de CLAG9 est intégrée dans la membrane IRBC de telle sorte qu'au moins une partie du polypeptide à l'extrémité N ou C est exposée à la surface de la cellule. En l'absence de CLAG9, VAR2CSA ne s'exprime pas à la surface des IRBC et se situe à l'intérieur du parasite. Sur la base de ces résultats, il a été proposé que CLAG9 joue un rôle essentiel dans le trafic des PfEMP1 à la surface des IRBC.
Dynamique des phénotypes de cytoadhérence pendant la grossesse
Des recherches ont également montré une dynamique dans les phénotypes de cytoadhérence des érythrocytes infectés par Plasmodium falciparum isolés pendant la grossesse. Bien que l'adhésion des IE à CD36 et ICAM-1 ait été observée dans certains isolats, l'adhésion au CSA était la principale caractéristique de liaison dans tous les isolats analysés. La coexistence dans le sang périphérique de plusieurs phénotypes d'adhésion dans les isolats du début de la grossesse a été observée, une diversité qui se resserre progressivement avec l'âge gestationnel en faveur du phénotype d'adhésion au CSA. Les infections survenant chez les primigestes étaient souvent dues à des parasites qui adhéraient davantage au CSA que ceux provenant de multigravides.
Conséquences de la cytoadhérence placentaire
La séquestration des iGR dans le placenta a plusieurs conséquences néfastes pour la mère et le fœtus.
- Inflammation placentaire: L'accumulation des iGR dans le placenta entraîne une inflammation locale, caractérisée par l'infiltration de cellules immunitaires et la libération de cytokines pro-inflammatoires. Cette inflammation peut perturber la fonction placentaire et entraîner des complications telles que la prééclampsie et l'accouchement prématuré. Des cytokines pro-inflammatoires (TNF-a, IFN-g, IL1, IL6…) et différents produits métaboliques (NO, acide lactique …) sont produits, en cascade, au cours du neuropaludisme. Leur action se conjugue probablement au phénomène de blocage circulatoire conséquence de la séquestration.
- Anémie maternelle: La séquestration des iGR contribue à l'anémie maternelle, une complication fréquente du paludisme gestationnel. L'anémie peut entraîner une fatigue accrue, une diminution de la capacité de travail et un risque accru de complications obstétricales. La phase de schizogonie érythrocytaire entraîne une hémolyse responsable d’une anémie d’installation progressive grave chez les jeunes enfants et les femmes enceintes.
- Retard de croissance intra-utérin (RCIU): La perturbation de la fonction placentaire due à la séquestration des iGR peut entraîner un RCIU, c'est-à-dire un retard de croissance du fœtus. Les enfants nés avec un RCIU ont un risque accru de problèmes de santé à court et à long terme.
- Faible poids de naissance: Les nouveau-nés de mères infectées par le paludisme ont souvent un faible poids de naissance, ce qui les rend plus vulnérables aux infections et aux problèmes de développement. En effet, dans les régions où le paludisme sévit à l’état endémique, les femmes enceintes sont, avec les enfants en bas âge, les premières victimes de cette maladie parasitaire du fait de leurs moindres défenses immunitaires.
Impact du trait drépanocytaire sur la cytoadhérence et la réponse immunitaire
Le trait drépanocytaire (HbAS), une condition génétique caractérisée par la présence d'une seule copie du gène de l'hémoglobine falciforme, confère une protection contre les formes graves du paludisme. Des études ont montré que les iGR HbAS ont une cytoadhérence réduite, en association avec une présentation anormale de PfEMP1.
Lire aussi: "Promenons-nous dans les bois": Analyse d'une chanson enfantine
Une thèse a porté sur l'étude des mécanismes de résistance du trait drépanocytaire contre le paludisme à P. falciparum. Le premier projet de cette thèse porte sur le phosphoprotéome des membranes de GRs HbAA et HbAS infectés par P. falciparum. Les protéines parasitaires exposées à la surface du GR interagissent avec des protéines érythrocytaires impliquées dans l'ancrage de la membrane du GR au cytosquelette. Il s'agit des protéines du complexe Ankyrine-R et du complexe jonctionnel. Le stress oxydant généré par le trait drépanocytaire et par l'invasion parasitaire perturbe l'équilibre kinase/phosphatase dans la cellule, pouvant entraîner des modulations de la phosphorylation des protéines, interférer dans les interactions protéiques et par conséquent dans la présentation des antigènes parasitaires. Des extraits membranaires de GRs HbAA et HbAS infectés ont été produits et analysés en spectrométrie de masse et en Western-Blot. Cette étude a montré que le trait drépanocytaire modulait la phosphorylation des protéines érythrocytaires de la membrane du iGR (transporteurs membranaires et protéines du cytosquelette majoritairement), mais aussi celle de protéines parasitaires.
Le deuxième projet porte sur la réponse anticorps anti-VAR2CSA dans le cadre du paludisme gestationnel selon le portage de l'HbS. Une étude a montré que la reconnaissance immune des iGR HbAS par les plasmas provenant des mères HbAS est significativement plus faible que celle des iGR HbAA par les plasmas des mères HbAA. Par ailleurs, d'autres maladies génétiques affectant le GR peuvent influencer la réponse en anticorps spécifiques aux GRs parasités. Les co-portages du déficit en G6PD et de l'alpha-thalassémie avec l'HbS ont ainsi été évalués pour ce groupe d'étude.
Perspectives thérapeutiques
La compréhension des mécanismes de la cytoadhérence dans le paludisme placentaire ouvre la voie à de nouvelles stratégies thérapeutiques.
- Vaccins anti-VAR2CSA: Le développement de vaccins ciblant VAR2CSA est une piste prometteuse pour prévenir le paludisme gestationnel. Ces vaccins viseraient à induire une réponse immunitaire capable de bloquer la liaison des iGR au CSA et de prévenir la séquestration placentaire.
- Médicaments anti-cytoadhérence: Des médicaments capables d'inhiber la cytoadhérence pourraient également être développés. Ces médicaments pourraient cibler les interactions entre PfEMP1 et les récepteurs endothéliaux, ou interférer avec le trafic de PfEMP1 à la surface des iGR. Ces résultats constituent à la fois un progrès dans la connaissance des mécanismes moléculaires intimes de l’infection par l’agent de la malaria pendant la grossesse et portent à eux l’espoir de pouvoir, un jour, déboucher sur la mise au point de thérapeutiques ciblées (médicament ou vaccin) qui permettraient de diminuer l’impact important du paludisme chez les nouveau-nés de mères infectées.
Lire aussi: Prise en charge après une mort fœtale
tags: #cytoadherence #et #placenta