Les muscles sont les principaux organes responsables du mouvement chez les animaux. Il existe différents types de muscles ayant des fonctions différentes. Ainsi, on distingue les muscles striés des muscles lisses, dont l’organisation ultrastructurale est assez différente. Les muscles striés se subdivisent eux-mêmes en muscle squelettique et muscle cardiaque. Cet article se concentre sur le muscle cardiaque, son fonctionnement et son schéma de contraction.
Structure et organisation du muscle cardiaque
Composition cellulaire
Un muscle strié est constitué de cellules musculaires comportant un important matériel contractile. Celui-ci se compose de nombreuses myofibrilles, structures tubulaires allongées d’un diamètre de 1 à 2 μm, constituées de myofilaments (filaments fins constitués d’actine associée à de la tropomyosine et de la troponine, et filaments épais constitués de myosine). La base de l’organisation des myofibrilles est le sarcomère.
Le sarcomère
Vus en coupe longitudinale, des filaments fins sont attachés de part et d’autre d’un matériel protéique (le disque Z) comprenant en particulier de l’α-actinine, probable protéine d’ancrage des filaments d’actine. Ils sont tous alignés parallèlement, faisant face, sans les toucher, à d’autres filaments fins, eux-mêmes attachés à un autre disque Z. Entre deux disques Z, et dans les espaces laissés entre les filaments fins, on trouve les filaments épais constitués par de nombreuses molécules de myosine attachées. L’espace entre deux disques Z est appelé sarcomère.
Organisation ultrastructurale
Vue en coupe transversale, l’organisation se révèle extrêmement régulière, avec une disposition pentagonale. Chaque myofibrille est entourée par du réticulum sarcoplasmique (réticulum endoplasmique musculaire), selon une organisation rigoureuse. A intervalles plus ou moins réguliers, le réticulum sarcoplasmique émet des protubérances appelées citernes terminales. À ces niveaux se trouvent également des invaginations de la membrane cytoplasmique appelées tubules transverses. On trouve donc un tubule transverse en étroite association avec deux citernes terminales, formant ce que l’on appelle une triade.
On observe trois cellules musculaires striées transversalement. Les bandes sombres correspondent aux filaments épais. De nombreuses myofibrilles disposées parallèlement remplissent l’essentiel du volume cellulaire, ne laissant que peu de place au sarcoplasme (cytoplasme d’une cellule musculaire). De façon remarquable, les sarcomères des différentes myofibrilles sont situés au même niveau selon l’axe longitudinal. Ainsi, vue en microscopie photonique, une cellule musculaire apparaît régulièrement zébrée transversalement, sur toute sa longueur, d’où le nom de muscle strié. Notons que les bandes sombres ne correspondent pas aux disques Z mais aux filaments épais et les bandes claires correspondent aux zones ne comportant que des filaments fins (donc à cheval sur deux sarcomères).
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Différences entre muscle squelettique et muscle cardiaque
L’organisation ultrastructurale du muscle strié squelettique et cardiaque n’est pas très différente. Les cellules musculaires cardiaques ont une forme globalement rectangulaire. Le noyau est visible chez plusieurs d'entre elles. Première différence : les cellules musculaires squelettiques sont des cellules syncitiales polynucléées pouvant atteindre plusieurs centimètres de long. Leur taille est donc généralement sans commune mesure avec celle de leurs homologues squelettiques. L’unité mécanique est obtenue grâce à un attachement des cellules, disposées selon l’axe longitudinal, par l’intermédiaire de disques intercalaires riches en desmosomes.
La première différence est extérieure aux cellules musculaires elles-mêmes : la commande nerveuse des muscles squelettiques est assurée par les nerfs moteurs, ce qui correspond à une commande volontaire (hors mouvement réflexe). À l’inverse, la régulation nerveuse du muscle cardiaque est assurée par les nerfs issus du système sympathique cardioaccélérateur et parasympathique cardiomodérateur (nerf vague ou pneumogastrique X) du système nerveux autonome, ce qui correspond à une commande involontaire.
La seconde correspond à une différence dans le couplage excitation-contraction. Dans le muscle squelettique, l’augmentation de la concentration intracellulaire en calcium (responsable de la contraction) est non seulement le résultat d’un influx de calcium extracellulaire mais surtout d’un efflux de calcium provenant du réticulum sarcoplasmique.
Enfin, troisièmement, le muscle cardiaque n’est pas tétanisable. La tétanie se caractérise par un plateau de contraction de puissance maximum par suite d’une stimulation à une fréquence ne permettant pas au muscle de se relâcher entre deux contractions. Or, la période réfractaire absolue (période durant laquelle une cellule excitable qui vient d’être stimulée n’est pas en mesure de répondre à une nouvelle stimulation) est beaucoup plus importante pour les cellules cardiaques que pour les cellules musculaires squelettiques. La cellule musculaire cardiaque a le temps de se relâcher avant d’être en mesure d’être à nouveau stimulée. Il est donc impossible d’obtenir une sommation des contractions.
Il est ainsi classique de les différencier en parlant de muscles squelettiques volontaires et de muscle cardiaque involontaire. Pourtant, si elle est essentielle, cette différence n’est pas le fait des cellules musculaires elles-mêmes, mais des mécanismes de commande (présence ou non de cellules pace-maker et origine de l’innervation afférente).
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Les protéines contractiles
Les muscles sont des organes chargés de convertir l’énergie chimique en énergie mécanique. Il existe différents types de muscles selon leur organisation et leur modalité de fonctionnement.
Actine
L’actine monomérique (ou actine G pour Globulaire) est une molécule globulaire de 42 kDa pouvant polymériser pour former des filaments (actine F pour Filamenteuse). Les filaments d’actine sont composés de deux chaînes linéaires qui s’enroulent l’une autour de l’autre pour former une double hélice.
Tropomyosine
La tropomyosine est une protéine allongée homodimérique ou hétérodimèrique, chaque monomère étant constitué de 284 acides aminés adoptant une structure en hélice alpha s’enroulant l’une autour de l’autre pour former une super-hélice. Elle va se lier à l’actine en se logeant au creux des sillons de la double hélice formée par l’actine. À chaque extrémité d’une molécule de tropomyosine, soit un intervalle correspondant à 7 molécules d’actine, une molécule de troponine vient se lier avec la tropomyosine.
Troponine
La troponine est une molécule composée de 3 chaînes respectivement dénommées troponine-T, troponine-I et troponine-C.
Myosine
La myosine II est une molécule allongée de 2 × 240 kDa composée de deux chaînes lourdes (environ 200 kDa chacune) et de quatre chaînes légères (environ 20 kDa chacune). Chaque chaîne lourde est constituée d’une queue C-terminale allongée et fibrillaire en hélice alpha, d’une tête globulaire N-terminale enzymatique à activité ATPasique associée à deux chaînes légères, et d’un domaine cervical déformable reliant les deux extrémités. Tête globulaire et partie cervicale forment la méromyosine lourde, la partie fibrillaire caudale formant la méromyosine légère. Les queues allongées de deux chaînes lourdes de myosine s’enroulent l’une autour de l’autre en une superhélice, les deux têtes globulaires se trouvant côte à côte.
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Plusieurs centaines de molécules de myosine II s’assemblent pour former un filament épais. Les parties caudales de ces molécules sont rassemblées parallèlement. Les têtes globulaires dépassent en périphérie de ce filament et sont donc disponibles pour pouvoir se fixer aux filaments d’actine. Les molécules de myosine étant disposées en deux groupes tête-bêche, la partie centrale du filament (correspondant à la strie M) est dénudée, c’est-à-dire dépourvue de tête globulaire.
Mécanisme de contraction musculaire
Couplage excitation-contraction
L’événement déclenchant de la contraction musculaire est une augmentation de la concentration intracellulaire en calcium. Au repos, cette concentration est d’environ 0,1 μmol.L-1. Lors d’une stimulation, cette concentration peut grimper jusqu’à 0,1 mmol.L -1 soit une augmentation d’un facteur 1000. Le couplage excitation - contraction correspond aux mécanismes permettant cette forte augmentation.
L’arrivée d’un potentiel d’action dans la terminaison nerveuse d’un neurone moteur déclenche la libération du neuromédiateur (de l’acétylcholine) dans la fente synaptique. Après diffusion dans l’espace inter synaptique, l’acétylcholine va se lier à son récepteur spécifique, le récepteur nicotinique de l’acétylcholine. Celui-ci est un récepteur canal cationique ouvert par la présence de son ligand. Son ouverture entraîne la dépolarisation locale de la membrane post-synaptique musculaire. Le potentiel de plaque excitateur ainsi généré va provoquer la naissance d’une vague de dépolarisation propagée sur tout le sarcolemme (membrane plasmique musculaire) correspondant à un potentiel d’action musculaire. Cette propagation est due à l’ouverture de canaux sodiques et calciques voltages dépendants selon un décours temporel précis.
Les canaux calciques impliqués sont les canaux de type L, également appelés récepteurs aux dihydropyridines (DHPR), qui ont comme caractéristique d’être à inactivation lente (d’où le nom de canaux de type L, pour Late). Par ailleurs, la vague de dépolarisation pénètre au cœur de la cellule par l’intermédiaire des tubules transverses. Or, ceux-ci sont au voisinage immédiat des citernes terminales du réticulum sarcoplasmique au niveau des triades : les deux membranes sont distantes d’environ 15 nm.
Dans la membrane des citernes terminales du réticulum sarcoplasmique, on trouve le récepteur à la ryanodine (RyR1). Cette protéine est un canal calcique ayant une forme de trèfle à quatre feuilles qui arrive presque au contact de la membrane des tubules transverses. La dépolarisation de la membrane et l’augmentation de la concentration intracellulaire en calcium, due à l’ouverture des DHPR, va entraîner l’ouverture du RyR. Ce couplage, dont on ne connaît pas encore toutes les subtilités, fait intervenir une interaction directe entre le DHPR activé par la dépolarisation de la membrane et le RyR. Cette interaction, va entraîner l’ouverture du RyR, ouverture qui est également favorisée par le calcium et l’ATP. Cela dit, ce résultat est obtenu même en absence de calcium extracellulaire, montrant que la seule dépolarisation de la membrane plasmique suffit à provoquer l’ouverture du RyR.
Dans la lumière du réticulum sarcoplasmique, le calcium est stocké à des concentrations pouvant atteindre 1 mmol.L-1. Il est en particulier lié à la calséquestrine, une protéine soluble spécifiquement localisée dans les citernes terminales du réticulum sarcoplasmique, qui est capable de lier à basse affinité un nombre important d’ions calcium (50 ions calcium par molécule de calséquestrine). Or, calséquestrine et RyR sont reliés par de la triadine, une protéine soluble. Cette organisation permet un stockage local d’importantes quantités de calcium.
Glissement des filaments
La contraction musculaire correspond à un raccourcissement des sarcomères dû au glissement relatif des filaments d’actine et de myosine : les deux disques Z délimitant un sarcomère se rapprochent l’un de l’autre. Ce phénomène se produisant simultanément pour tous les sarcomères de la cellule, il en résulte un raccourcissement global de la cellule musculaire selon l’axe longitudinal.
Lorsque la troponine C n’est pas liée à du calcium (et en présence de troponine T et de tropomyosine), la troponine I inhibe l’interaction actine-myosine en faisant occuper par la tropomyosine le site d’interaction de la myosine situé sur l’actine. La liaison de calcium sur la troponine C entraîne un changement de conformation de la troponine, ce qui déplace légèrement la tropomyosine qui lui est liée, démasquant ainsi les sites de liaison actine-myosine.
La suite des événements peut, en première approximation, être découpée en quatre étapes :
- Au repos, la myosine est couplée à de l’ADP et du phosphate inorganique (Pi).
- Le départ du phosphate inorganique, puis de l’ADP, va stabiliser la liaison actine-myosine et entraîner un changement de conformation de la myosine. L’angle que fait la tête de myosine avec la queue allongée va diminuer de 90° à 45°. Myosine et actine étant liées, ce changement de conformation va entraîner un mouvement relatif entre filaments fins et filaments épais.
- La liaison d'une molécule d'ATP sur la tête de myosine provoque la dissociation du pont actine-myosine.
- Enfin, l’hydrolyse de cet ATP en ADP + Pi entraîne un changement de conformation de la myosine : l’angle formé par la tête et la queue de myosine revient à sa valeur initiale.
Le raccourcissement des sarcomères est dû à un cycle de liaison-dissociation entre actine myosine associé à des changements de conformation de la myosine. Ce cycle peut se reproduire aussi longtemps que la concentration en calcium reste élevée. A chaque fois, la myosine se fixe une peu plus près de l’extrémité « plus » du filament d’actine, c’est-à-dire plus près du disque Z. Comme la même chose se produit à l’autre extrémité du filament de myosine, les deux disques Z se rapprochent, ce qui correspond à un raccourcissement du sarcomère.
Régulation de la contraction
L’augmentation de la concentration en calcium intracellulaire ne dure que quelques millisecondes. On estime que le temps nécessaire pour ramener le taux de calcium intracellulaire à sa valeur de repos est de l’ordre de 30 ms. La concentration en calcium diminuant, on a dissociation du calcium lié à la troponine C, ceci entraînant le rétablissement de l’inhibition exercée par la troponine I sur la liaison actine-myosine.
Spécificités du muscle cardiaque
L’ultrastructure du muscle cardiaque est similaire à celle du muscle strié squelettique, ainsi que le mécanisme de la contraction contrôlée par le calcium. On trouve dans le muscle cardiaque, des canaux différents de ceux trouvés dans le muscle squelettique, aussi bien dans la membrane sarcolemmale que dans le réticulum sarcoplasmique.
Dans la membrane sarcolemmale des cellules pace-maker, cellules localisées dans le centre générateur des battements cardiaques, on trouve un canal très particulier dit canal de fuite. Ce canal n’est jamais complètement fermé, même si sa conductance est faible, de sorte qu’il laisse en permanence échapper des ions K+ et entrer des ions Na+. Cette fuite entraîne une dépolarisation lente de la membrane plasmique. Lorsque la différence de potentiel transmembranaire passe la valeur seuil d’activation des canaux voltage-dépendants responsables du potentiel d’action, ces canaux vont s’ouvrir, provoquant l’apparition d’un potentiel d’action classique, mais sans intervention d’un neurone excitateur.
Bien sûr, il faut que ce potentiel d’action soit transmis aux autres cellules musculaires cardiaques. La vague de dépolarisation suit un trajet bien précis. Prenant naissance dans le nœud sinusal localisé au niveau de l’oreillette droite près de l’abouchement de la veine cave supérieure, elle se propage dans tout le myocarde, des oreillettes jusqu’au nœud auriculo-ventriculaire situé à la jonction oreillettes-ventricules. Après un court délai, cette vague de dépolarisation va se propager le long du septum auriculo-ventriculaire via le tronc du faisceau de Hiss, la branche droite et la branche gauche, les fibres de Purkinje, et enfin dans tout le myocarde ventriculaire à travers les cellules musculaires.
On trouve dans les cardiomyocytes des isoformes spécifiques du RyR (RyR2 au lieu de RyR1 dans le muscle squelettique) et du DHPR. Leur organisation spatiale en est modifiée, la principale différence étant que ces deux canaux ne sont plus en interaction directe (même s’ils restent à proximité). La vague de dépolarisation qui parcours la membrane plasmique ouvre les DHPR. Des ions calcium extracellulaires entrent dans la cellule, provoquant une petite augmentation de la concentration intracellulaire en calcium. Cette augmentation va directement agir sur les RyR2, entraînant leur ouverture et la libération massive des ions calcium stockés dans le réticulum sarcoplasmique. Ce mécanisme est appelé « Calcium-Induced Calcium Release » pour « libération du calcium induite par le calcium ».
Production d'énergie
Pour pouvoir maintenir une activité contractile, les molécules d’ATP doivent être fournies par le métabolisme aussi rapidement qu’elles sont dégradées par le processus contractile. L’ATP peut être de nouveau synthétisée à partir de la phosphocréatine (PCr) par la voie anaérobie alactique, ou voie des phosphagènes. La seconde voie de synthèse (anaérobie lactique ou glycolyse anaérobie) consiste en la dégradation du glycogène (forme de stockage du glucose) en acide pyruvique. Cette voie va permettre de synthétiser 3 molécules d’ATP à partir d’une molécule de glycogène. Ces réactions ne nécessitent pas la présence d’oxygène (plus exactement du dioxygène). Elles aboutissent à la formation d’acide lactique dont l’accumulation perturbe les processus contractiles.
Les composantes du muscle cardiaque
Le muscle cardiaque est constitué de trois types cellulaires :
- les cardiomyocytes contractiles, riches en myofibrilles.
- les cellules cardionectrices, pauvres en myofibrilles.
- les cellules myoendocrines, pauvres en myofibrilles.
Les cardiomyocytes contractiles sont des cellules mesurant 120 μm de long et 20 à 30 μm de diamètre chez l’adulte. Ces cellules contiennent un noyau central (voire deux au plus), de nombreuses mitochondries (25 à 35% du volume cellulaire), conférant à ces cellules une grande résistance à la fatigue, et surtout des myofibrilles agencées de manière linéaire et qui constituent la majeure partie de ces cellules. Le sarcolemme des cardiomyocytes se différencie de celui des fibres musculaires striées par l’absence de plaques motrices et par la présence de contacts intercellulaires visualisables en microscopie optique sous forme de stries appelées « stries scalariformes » (ou disques intercalaires).
Dans le muscle cardiaque, l’organe tout entier se contracte d’un bloc ou ne se contracte pas du tout, alors que dans le muscle squelettique, seules les fibres musculaires individuellement stimulées par des fibres nerveuses se contractent. L’enchaînement des phénomènes moléculaires conduisant à la contraction est semblable à celui se déroulant dans les fibres musculaires striées.
Régulation de la contraction cardiaque
La contraction du muscle cardiaque isolé est étudiée par la relation liant force de contraction, vitesse de la contraction et longueur instantanée, ce qui définit, dans un espace tridimensionnel, une surface indépendante du temps représentant la contractilité qui peut être évaluée par un index (Vmax). Sur le cœur entier, la fonction ventriculaire peut être évaluée par la relation pression-volume télésystolique qui est théoriquement indépendante du remplissage ventriculaire et prend en compte la postcharge.
La contraction est régulée par des mécanismes intrinsèques et extrinsèques (hormonaux et médicamenteux). Le principal mécanisme intrinsèque est représenté par la loi de Starling (augmentation de la contraction induite par une dilatation cardiaque). Il est dû à l’allongement des sarcomères et à une augmentation du niveau d’activation. Les catécholamines sont les hormones régulatrices principales. Au niveau cellulaire, elles agissent sur un complexe étroitement couplé associant le récepteur β-adrénergique, la protéine Gs et l’adénylate cyclase qui produit l’adénosine monophosphate cyclique (AMPc) qui active la protéine kinase A. Les médicaments principaux qui modifient directement la contraction sont les médicaments qui agissent sur les récepteurs adrénergiques et leurs voies de signalisation ainsi que les antagonistes des canaux calciques et les digitaliques qui bloquent la sodium-potassium ATPase. De nombreux agents thérapeutiques dont les inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine agissent essentiellement en périphérie.
Myosine cardiaque et états séquestrés
Pour la première fois au monde, une équipe de l’Institut Curie a réussi à observer la structure d’une myosine cardiaque dans un état particulier : l’état séquestré. La contraction du muscle cardiaque repose sur la myosine, un moteur moléculaire, qui interagit avec une autre protéine, l’actine. Pour réguler la puissance des contractions du cœur, cet organe ajuste le nombre de moteurs actifs en fonction des besoins. La myosine peut en effet adopter un état « de repos » : l’état séquestré, qui est une structure particulière pour laquelle deux moteurs s’inhibent l’un l’autre. Or personne n’avait jamais vu à quoi ressemblait cet état de près… jusqu’à maintenant.
Pour arriver à ce résultat, les chercheurs se sont appuyés sur la cryomicroscopie électronique. Le principe ? Un échantillon de protéines est gelé très rapidement et à très basse température, puis est traversé par un faisceau d’électrons. Grâce à cette étude, le laboratoire est dorénavant formé à cette technique très complexe.
La découverte de la structure de la myosine cardiaque dans son état séquestré a déjà de grandes conséquences. La première ? Observer à haute résolution cet état séquestré permet de comprendre qu’il est peu stable, contrairement à celui des myosines du muscle lisse. Il existait des mutations sur la myosine cardiaque à l’origine de certaines maladies. Cette étude montre que ces mutations empêchent les myosines d’atteindre ou de se maintenir dans l’état séquestré.
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