Introduction
Les hormones lutéinisante (LH), folliculo-stimulante (FSH), thyréostimulante (TSH) et gonadotrophine chorionique humaine (HCG) sont des glycoprotéines essentielles à la reproduction et à la régulation hormonale. Ces hormones antéhypophysaires LH, FSH et TSH et l’hormone HCG sont des glycoprotéines formées par l’assemblage de deux chaînes polypeptidiques, les chaînes alpha et bêta. Cet article explore l'origine et l'évolution de ces gènes, en mettant en évidence les similitudes et les différences qui permettent de comprendre leur apparition et leur rôle spécifique.
Similitudes moléculaires et origine commune
La comparaison des séquences protéiques et nucléiques des hormones LH, FSH, HCG et TSH révèle des similitudes moléculaires significatives, suggérant une origine commune. Au niveau protéique, on peut constater la présence de douze résidus cystéine à des sites identiques pour les quatre hormones. L’alignement multiple des séquences protéiques des hormones LH, FSH, HCG et TSH permet de repérer l’existence de sites identiques remarquables, en particulier les cystéines. Or, ces résidus, en permettant la formation de ponts disulfures, jouent un rôle essentiel dans la stabilisation de la structure tridimensionnelle de la protéine et donc dans ses propriétés. On peut donc considérer que les similitudes constatées au niveau protéique et nucléique traduisent une origine commune pour toutes ces hormones et les gènes qui les codent. Ces gènes sont issus d’un même gène ancestral, et ils sont apparus par duplications géniques suivies de mutations indépendantes.
La prise en compte du taux d’identités permet de préciser les relations de parenté au sein de chacune de ces familles. Le plus fort taux d’identité est entre les gènes LH bêta et HCG bêta (ou entre les hormones elles-mêmes). La LH bêta étant présente chez tous les Vertébrés alors que la HCG bêta n’étant présente que chez quelques ordres de Mammifères placentaires (Primates, Équidés). Tous les Vertébrés possèdent le gène de LH bêta, mais seuls les Mammifères placentaires (notamment les Primates et les Équidés) possèdent le gène de HCG bêta.
Duplication génique et mutations
L'apparition des gènes FSH, TSH et HCG est le résultat de duplications géniques suivies de mutations indépendantes. Les gènes des hormones FSH et TSH n’étant pas sur le même chromosome que les gènes LH et HCG, il faut également faire intervenir un phénomène de transposition (ou translocation) de gènes lors de chacune des deux duplications les plus anciennes. Ces événements ont permis la diversification des fonctions hormonales. Les taux d’identité entre les gènes FSH bêta, TSH bêta et LH bêta/HCG bêta sont suffisants pour dire que ces gènes sont homologues (et que ces protéines sont homologues), mais les différences ne sont pas assez significatives pour pouvoir réaliser une phylogénie pertinente (entre 54,4 % et 45,5 %, la différence n’est pas assez nette pour pouvoir vraiment distinguer sur une phylogénie les duplications à l’origine de ces gènes, d’un point de vue chronologique).
Spécificité de l'HCG chez les mammifères placentaires
Une particularité intéressante est la présence du gène HCG bêta uniquement chez les mammifères placentaires, notamment les primates et les équidés. La LH bêta étant présente chez tous les Vertébrés alors que la HCG bêta n’étant présente que chez quelques ordres de Mammifères placentaires (Primates, Équidés), on peut dater approximativement la duplication à l’origine des gènes de ces deux hormones : elle est postérieure à l’apparition des Mammifères placentaires. Les Équidés n’étant pas les Mammifères les plus étroitement apparentés aux Primates, on peut supposer que l’apparition de HCG résulte d’une évolution convergente dans les lignées des Primates et des Équidés.
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La comparaison des protéines LH bêta et HCG bêta montre que ces deux protéines n’ont pas la même longueur : 165 acides aminés pour HCG bêta et 141 acides aminés pour LH bêta (méthionine comprise). Or, la comparaison des séquences nucléiques des gènes de ces deux hormones montre une délétion d’un nucléotide (en position 402) ; cette délétion entraîne un décalage du cadre de lecture lors de la traduction, décalage qui fait disparaître le codon stop présent dans le gène de LH (codon n° 142). La duplication du gène ne concerne pas uniquement la séquence strictement codante mais aussi celle qui se trouve en amont et en aval de celle-ci. Pour faciliter la compréhension de l’allongement de la séquence codante de HCG (et donc de sa protéine) par rapport à LH, nous avons fourni une séquence appelée LHADNC constituée par la séquence codante de LH, suivie d’une séquence de nucléotides homologue de la fin de celle de HCG mais non transcrite dans LH. En toute rigueur, pour bien comprendre tout cela, il faut savoir que l’ARNm comporte une région normalement non codante après le codon stop UAA.
La délétion dans le duplicata, en entraînant un décalage du cadre de lecture, a fait disparaître le codon stop.
Fonctions des hormones FSH, TSH et HCG
FSH (Hormone Folliculo-Stimulante)
La FSH est une gonadotrophine sécrétée par l'hypophyse. Chez la femelle, elle stimule la croissance des follicules ovariens et la production d'œstrogènes. Chez le mâle, elle favorise la spermatogenèse. La synthèse et la libération de la LH et de la FSH sont dépendantes d’une interaction complexe de multiples signaux endocrines et paracrines. La FSH est dépendante de la neurohormone hypothalamique, la GnRH. Au cours du pic préovulatoire de la LH on observe un pic de FSH de moindre amplitude (figure 3) qui permet le recrutement de follicules pour le cycle suivant. Alors que la synthèse et la libération de la LH sont intimement dépendantes de celle de la GnRH, celles de la FSH impliquent d’autres molécules.
TSH (Hormone Thyréostimulante)
La TSH, également produite par l'hypophyse, régule la fonction thyroïdienne en stimulant la production et la libération des hormones thyroïdiennes (T3 et T4).
HCG (Gonadotrophine Chorionique Humaine)
L'HCG est une hormone produite par le placenta dès les premiers jours de la grossesse. Elle maintient le corps jaune et stimule la production de progestérone, essentielle au maintien de la grossesse. Chez la femme, non enceinte, la concentration plasmatique de bêta-hCG est inférieure à 5 UI/L. Sa concentration augmente régulièrement jusqu'au quatrième mois de la grossesse puis diminue. Ses valeurs sont très augmentées en cas de grossesse gémellaire ou de môle hydatiforme, dont elle permet ultérieurement de vérifier la guérison. Elle est aussi anormalement élevée en cas de trisomie 21, entre 15 et 17 semaines d'aménorrhée, et son dosage dans le sang maternel contribue actuellement au dépistage de la trisomie 21. Son action biologique étant semblable à celle de la LH, elle est utilisée en thérapeutique pour déclencher artificiellement l'ovulation et, plus rarement, aujourd'hui pour stimuler le corps jaune cyclique.
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Diagnostic et suivi de grossesse
Chez la femme, le dosage de la bêta -hCG dans le sérum ou sa recherche rapide dans l’urine sont essentiellement utilisés pour le diagnostic précoce et le suivi de la grossesse. Dans le sérum, la concentration de bêta-hCG, inférieure à 5 UI/L en l’absence de gestation, augmente, dès la 1ère semaine suivant l’implantation. Elle double ensuite tous les 1,5 à 2 jours, jusqu’à atteindre un maximum (30 000 à 160 000 UI/L) vers la 10ème semaine de grossesse pour diminuer ensuite. Le dosage de bêta-hCG est également utilisé chez la femme pour le diagnostic de la grossesse extra-utérine, le dépistage prénatal de la trisomie 21, le diagnostic et la surveillance de l’évolution de la môle hydatiforme. Chez l’homme, le dosage de bêta -hCG libre dans le sérum est utilisé pour le diagnostic de certaines tumeurs germinales testiculaires.
Implications cliniques
Gynécomastie
Un déséquilibre hormonal peut entraîner des pathologies comme la gynécomastie, une prolifération bénigne de la glande mammaire chez l’homme. La gynécomastie survient lorsqu’il existe un déséquilibre du ratio œstrogènes/testostérone en faveur des premiers, favorisant ainsi la prolifération de la glande mammaire. Elle est à distinguer de l’adipomastie qui est un dépôt uniquement constitué de graisse, sans prolifération glandulaire. Une gynécomastie physiologique peut s’observer chez le nouveau-né, chez l’adolescent et chez l’homme âgé. En dehors de ces situations, elle nécessite un bilan étiologique et il est indispensable de la distinguer du cancer du sein chez l’homme. Dans plus de 50 % des cas, aucune cause n’est retrouvée.
Après avoir éliminé un cancer du sein, le bilan étiologique d’une gynécomastie secondaire passe par un interrogatoire complet et la recherche de signes associés. Les mécanismes sont variables et dépendent de la molécule. Par exemple, la spironolactone, par blocage des récepteurs des androgènes, entraîne une gynécomastie chez environ 10 % des patients recevant une dose de 25 mg/j. Un déficit en testostérone d’origine périphérique et centrale peut être observé chez les patients insuffisants rénaux. Une hyperprolactinémie est souvent associée. En cas de déficit en testostérone, la LH est augmentée. Les causes d’insuffisance testiculaire sont nombreuses : traitements par chimiothérapie et radiothérapie pelvienne, traumatismes testiculaires, tumeurs testiculaires, orchites. Il existe également des tumeurs pouvant sécréter de l’hCG au niveau extratesticulaire : certains cancers bronchopulmonaires à grandes cellules, les cancers du rein et les cancers gastriques. Rares, elles se manifestent principalement par une gynécomastie. Dans 50 % des cas, aucune cause n’est retrouvée, la gynécomastie est alors classée comme idiopathique.
L’interrogatoire doit d’abord permettre de préciser les antécédents (cryptorchidie, traumatisme testiculaire, orchite, maladie hépatique, insuffisance rénale…), les traitements et substances pris ainsi que la durée des symptômes. Cliniquement, la gynécomastie se manifeste comme une masse circonférentielle rétro-aréolaire, le plus souvent bilatérale, élastique et parfois sensible. Parmi les traitements médicamenteux, la dihydrotestostérone (Andractim), androgène non aromatisable en œstrogènes, peut être proposée. Elle s’administre par voie percutanée sur la poitrine. L’effet clinique est visible après trois mois de traitement. Au stade de fibrose, le traitement médical n’est plus efficace et le traitement est uniquement chirurgical. À la puberté, la surveillance et la réassurance sont de mise.
Ovulation
La FSH et la LH sont des hormones gonadotropes essentielles pour la croissance folliculaire et l'ovulation. L’ovulation est l’émission du gamète femelle. Ce phénomène est précédé quelques jours avant par un comportement spécifique : le comportement d’œstrus qu’on résume souvent par le terme « œstrus ». Selon les espèces, le comportement d’œstrus peut se poursuivre quelques heures après l’ovulation. Pendant la phase d’œstrus, la femelle développe une série de comportement pour attirer les mâles et elle accepte l’accouplement.
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Il est classiquement admis que l’ovulation est la conséquence d’une décharge d’hormone lutéinisante (LH) sécrétée par l’hypophyse. Au moment de l’ovulation, la concentration plasmatique de LH atteint des valeurs très élevées, on parle de pic pré-ovulatoire de LH. L’ovulation intervient 24-36 heures après le maximum du pic de LH.
La synthèse et la libération des deux hormones gonadotropes LH et FSH sont sous la dépendance de la neurohormone hypothalamique, la GnRH. Ces traitements induisent une suppression immédiate de la libération de la LH, la disparition du pic préovulatoire et le blocage de l’ovulation. La GnRH est libérée sous forme pulsatile par les neurones et elle atteint l’hypophyse via le système sanguin porte hypothalamo-hypophysaire. Elle induit à son tour une libération pulsatile des hormones gonadotropes. La fréquence des pulses de GnRH varie au cours du cycle œstral : chez la brebis, elle est de l’ordre d’un pulse/heure au cours de la phase folliculaire puis devient continue au cours de la période précédant l’ovulation. À l’issue de l’ovulation, cette fréquence devient basse avec une valeur d’un pulse toutes les six heures durant la phase lutéale chez la brebis. La fréquence des pulses conditionne la libération des hormones gonadotropes. Une fréquence élevée favorise la libération de la LH, une fréquence faible favorise la production de la FSH.
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