Introduction : Les muqueuses et leur importance
Les muqueuses, qui tapissent la paroi interne des organes et diverses cavités naturelles, jouent un rôle essentiel dans la protection et le fonctionnement de ces organes. Elles sécrètent généralement un mucus, une substance visqueuse qui les maintient humides et les protège contre les microbes tels que les virus et les bactéries. Parmi les cellules spécialisées présentes dans les muqueuses, les cellules épithéliales jouent un rôle crucial.
Les différentes muqueuses et leurs fonctions
La muqueuse utérine (endomètre)
La muqueuse utérine, ou endomètre, est le tissu cellulaire qui recouvre la surface de la cavité utérine interne. Riche en vaisseaux sanguins, elle subit des modifications au début du cycle menstruel, s'épaississant pour permettre la nidation de l'embryon et la formation du placenta.
La muqueuse nasale
La muqueuse nasale, qui recouvre la paroi supérieure de la cavité nasale, sécrète un mucus grâce à de petites glandes. Indispensable au fonctionnement de l'appareil respiratoire, elle comporte également des terminaisons nerveuses.
La muqueuse vaginale
Un frottis vaginal peut révéler une muqueuse vaginale atrophique, caractérisée par des cellules plus petites et moins actives que la normale. Cette condition, souvent observée au début, n'est pas nécessairement pathologique en l'absence d'inflammation ou de cellules anormales.
La muqueuse intestinale
La muqueuse intestinale, qui tapisse l'intestin grêle, possède une surface d'environ 400 m². Sa fonction principale est de faciliter l'absorption des nutriments et leur passage dans la circulation sanguine grâce aux nombreuses cellules qui la composent. Une muqueuse intestinale saine garantit une meilleure absorption des nutriments.
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La muqueuse buccale
La muqueuse buccale tapisse l'intérieur des joues, recouvre les gencives, la langue, le palais et une partie des lèvres. Diverses pathologies, comme les aphtes, peuvent l'affecter. Les aphtes, de petites ulcérations à l'intérieur de la bouche, disparaissent généralement en une dizaine de jours. D'autres maladies plus graves, comme les mycoses, peuvent également affecter les muqueuses buccales. La sécheresse buccale, liée à une diminution de la production de salive, peut également provoquer des douleurs et une sensation de brûlure.
Les cellules de Langerhans : actrices clés de l'immunité cutanée
Les cellules de Langerhans (CL) sont des cellules dendritiques immatures présentes dans l'épiderme de la peau et dans les muqueuses. Elles jouent un rôle crucial dans l'immunité cutanée en capturant les antigènes, en migrant vers les ganglions lymphatiques et en présentant ces antigènes aux lymphocytes T, initiant ainsi une réponse immunitaire adaptative.
Les cellules de Langerhans et l'infection par le VIH
Les cellules de Langerhans jouent un rôle important dans la dissémination du virus de l'immunodéficience humaine (VIH). Ce sont elles qui transportent le VIH pour le présenter aux lymphocytes T CD4+ et aux macrophages. Ces cellules sont naturellement présentes à un niveau constant durant le cycle menstruel. L'apport d'œstrogènes supplémentaires diminue leur niveau dans l'épithélium du vagin, alors que de la progestérone en plus les augmente.
Le placenta : un organe complexe aux fonctions multiples
Le placenta est un organe temporaire qui se développe pendant la grossesse et assure les échanges entre la mère et le fœtus. Il remplit de nombreuses fonctions vitales, notamment :
- L'apport de nutriments et d'oxygène au fœtus
- L'élimination des déchets métaboliques du fœtus
- La production d'hormones essentielles au maintien de la grossesse
- La protection du fœtus contre les infections
Le rôle du placenta dans l'immunité fœtale
Le placenta joue un rôle crucial dans l'immunité fœtale en transférant les immunoglobulines G (IgG) de la mère au fœtus. Ces anticorps maternels protègent le nouveau-né contre les infections pendant les premiers mois de sa vie, jusqu'à ce que son propre système immunitaire soit pleinement développé.
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Les cellules de Langerhans et le placenta : un lien complexe
Le rôle des cellules de Langerhans dans le placenta est encore mal connu. Cependant, certaines études suggèrent qu'elles pourraient jouer un rôle dans la tolérance immunitaire materno-fœtale, en empêchant le rejet du fœtus par le système immunitaire maternel. De plus, les cellules amniotiques épithéliales (CAE) du placenta, impliquées dans la tolérance materno-fœtale, ont suscité un intérêt croissant en médecine régénérative. Elles peuvent être obtenues facilement et à faible coût, ne présentent pas de risque tumoral et sécrètent des facteurs de croissance et des protéines présents dans la matrice extracellulaire des îlots de Langerhans.
Conclusion : Perspectives et enjeux de la recherche
L'étude des cellules de Langerhans et de leur rôle dans le placenta est un domaine de recherche en pleine expansion. Comprendre les mécanismes complexes qui régissent leur fonctionnement pourrait ouvrir de nouvelles perspectives thérapeutiques pour améliorer la santé maternelle et infantile, notamment dans le contexte des infections et des maladies auto-immunes.
La contraception hormonale et le VIH
L'utilisation de la contraception hormonale pour éviter la grossesse augmente au niveau mondial et notamment dans les régions où la prévalence du VIH est élevée. L'Organisation mondiale de la Santé a identifié que l'emploi de la contraception hormonale pour les femmes vivant avec le VIH est un moyen efficace pour la prévention de la transmission materno-fœtale. Il est nécessaire d'en déterminer les effets sur le VIH.
De nombreuses études épidémiologiques et des études sur le macaque suggèrent que les contraceptifs à base de progestérone augmentent le risque de contamination par le VIH-1 chez les femmes et le SIV (Le virus de l'immunodéficience chez les singes) chez les macaques, d’accélèrent la progression de la maladie, et augmentent l’excrétion virale dans le tractus génital. Toutefois, plusieurs autres études n’ont pas observé ces mêmes effets, la question continue d’être un sujet d’intenses recherches et de discussions.
Contrairement à la progestérone, la prise d’oestrogène protège efficacement les macaques contre la transmission du SIV, probablement en améliorant les propriétés naturelles de protection de la muqueuse génitale.
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Plus de dix études ont montré une corrélation entre l’emploi de la contraception hormonale et un risque augmenté d’être contaminée par le VIH. Des études sur le DMPA (Pour Dépot MedroxyProgesterone Acetate, une contraception à base de progestérone qui s’injecte et agit pendant trois mois.), et notamment une étude avec des prostituées à Mombasa au Kenya, suggèrent une augmentation d’infection au VIH chez les femmes qui l’utilisent. Cette étude a montré que les femmes qui utilisaient le DMPA avaient un risque doublé d’acquérir le VIH comparé aux femmes qui n’utilisaient pas de contraception. Cependant, d’autres études ne montrent pas d’effet similaire, ni pour le DMPA ou d’autres contraceptions.
L’utilisation de la progestérone avec l’infection chronique du VIH pourrait augmenter la réplication du VIH. Une étude de l’Université d’Alabama suggère que l’emploi de cette contraception est associé avec une progression plus rapide de la maladie, caractérisé par une perte accélérée des lymphocytes T CD4+ et un taux de mortalité augmenté pour les femmes séropositives. Même si ces études suggèrent un effet significatif de la contraception hormonale à base de progestérone sur le risque d’infection par le VIH-1, l’augmentation de la charge virale, la fréquence des infections opportunistes, ou le taux de progression vers le sida, les données épidémiologiques obtenues jusqu’à présent ne sont pas concluantes.
Enfin, la contraception à base de progestérone provoque une diminution de l’épaisseur de l’épithélium chez les singes mais cet effet n’est pas si prononcé chez les humains. Cette hormone a un effet protecteur au niveau des muqueuses. Les mécanismes de défense sont modulés par les hormones stéroïdiennes (Hormones sécrétées par les glandes endocrines (corticosurrénales, testicules, ovaires, placenta).). L’épithélium vaginal et la muqueuse du col de l’utérus sont une barrière contre le VIH. L’œstrogène déclenche un épaississement de l’épithélium vaginal qui empêche le VIH d’atteindre les cellules de Langerhans qui s’y trouvent (là encore, ce phénomène est plus fort chez les singes que chez les femmes).
Les effets des œstrogènes dépendent de leur quantité. A faible niveau, les œstrogènes provoquent une réponse inflammatoire. Mais, à niveau élevé, ils exercent alors une réponse anti-inflammatoire en inhibant la production de TNF-a, IFN-g, IL-1b et IL-6 par les lymphocytes T, les macrophages et les cellules dendritiques, ainsi que la production des cytokines IL-4, IL-10 et TGF-b.
Les quelques études qui se sont penchées sur les liens entre contraception et VIH suggèrent que la contraception hormonale peut affecter la vulnérabilité d’une femme face au VIH et la progression du virus. Les résultats, parfois contradictoires, nécessitent que de nouvelles études plus détaillées soient menées rapidement au vu de l’augmentation du nombre de femmes qui prennent une contraception hormonale.
L'hématopoïèse : Formation des cellules sanguines
L’hématopoïèse est la formation de cellules sanguines. Bien que présenté habituellement dans des livres spécialisés en immunologie, le développement des diverses cellules du système immunitaire n’en reste pas moins un problème de développement : les cellules acquièrent une identité, prolifèrent, migrent et se différencient.
L’hématopoïèse embryonnaire chez les Mammifères se déroule à différents endroits et se produit en trois étapes successives (« vagues »). Les deux premières vagues ont lieu dans le sac vitellin extra-embryonnaire (à partir de 16 jours après la fécondation chez l’Homme et E7,5 chez la souris), avec la formation de populations hématopoïétiques transitionnelles (hématopoïèse mégaloblastique). La troisième vague apparaît à l’intérieur de l’embryon dans la région de l’aorte-gonade-mésonéphros (AGM) (à partir du 21ème jour post-fécondation chez l’Homme et E9,5 chez la souris). Elle est à l’origine de l’hématopoïèse adulte (hématopoïèse normoblastique), entraînant la formation de cellules souches hématopoiétiques (HSC) qui fournissent à l’organisme une production continue de cellules sanguines.
Succession des modalités différentes de production de cellules hématopoïétiques au cours du développement embryonnaire
Lors de la première vague d’hématopoïèse, trois types de cellules sanguines sont produites : les érythrocytes primitifs exprimant des globines embryonnaires, les mégacaryocytes et les macrophages. Dans les deuxième et troisième vagues embryonnaires, des cellules multipotentes définitives sont formées : des progéniteurs érythromyéloïdes (EMP) dans les îlots sanguins du sac vitellin et des cellules souches hématopoïétiques (HSC) dans l’aorte dorsale. Dans ces vagues, un type d’endothélium hautement spécialisé appelé endothélium hémogénique se forme.
Hématopoièse embryonnaire dans l’aorte dorsale au niveau de la région AGM (Aorte-Gonades-Mésonéphros)
À E10.5, les cellules souches hématopoïétiques (HSC) sont générées à partir de l’endothélium hémogénique dans l’aorte dorsale, qui est situé dans l’AGM (montré en vue agrandie), entre le tissu mésenchymateux (M) qui donne naissance aux gonades (G) et au mésonéphros (Me). L’image agrandie (à droite) montre une coupe transversale de l’aorte dorsale, dans laquelle les cellules stromales et les catécholamines, libérées à partir du système nerveux sympathique, contribuent à la niche des HSC embryonnaires.
Transition endothéliale à hématopoiétique dans l’aorte dorsale d’un embryon de poisson-zèbre
La cellule 7 de l’endothélium devient arquée puis se déplace dans l’espace sub-aortique et prend une forme plus ronde que les cellules endothéliales aplaties. Le temps est indiqué en heure:minute.
Dans l’aorte dorsale, la niche où sont produites les HSC est mise en place sous le contrôle des signaux BMP produits par le mésenchyme sous-aortique. Une population de cellules endothéliales de l’aorte dorsale dérivant des somites (endotome) et exprimant le gène Meox1 produit également des signaux nécessaires à la genèse de cette niche (Nguyen et al., 2014). La région hématopoïétique est néanmoins restreinte à la moitié ventrale de l’aorte dorsale par la présence de Noggin (un inhibiteur de BMP) qui est produit par les somites en position dorsale par rapport à l’aorte. La voie NOTCH intervient ensuite : la signalisation DLL4/NOTCH1 active le programme endothélial, tandis que la signalisation JAG1/NOTCH1 le bloque pour déclencher la spécification hémogénique. Les cellules endothéliales du sac vitellin et de l’aorte dorsale expriment les gènes Tek ou Ly6a. La formation à la fois d’EMP dans le sac vitellin et de CSH dans l’aorte dorsale nécessite la participation du facteur de transcription Runx1 et de son partenaire, CBFb. De plus, l’expression du facteur de leucémie hépatique (HLF) marque spécifiquement le développement des HSC dans l’embryon et n’est pas exprimé dans les EMP. Parmi les nombreux facteurs de transcription impliqués dans le système hématopoïétique, TAL1/SCL est un régulateur essentiel. Cette protéine hélice-boucle-hélice basique est non seulement au sommet de la hiérarchie des facteurs de transcription impliqués dans la spécification hématopoïétique, mais est également essentielle pour la fonction des cellules souches hématopoïétiques adultes et pour la maturation terminale des lignées individuelles de différenciation hématopoïétique. Les embryons avec knock-out SCL meurent au 9,5ème jour de développement en raison de l’absence d’érythropoïèse primitive et de myélopoïèse dans le sac vitellin (Robb et al., 1995).
L’entrée dans la circulation des HSC leur permet de migrer vers les futurs sites hématopoïétiques (Horton et al., 2021). Après une brève période d’expansion des HSC dans le placenta (Gekas et al., 2005), le foie fœtal devient le site principal de l’hématopoïèse définitive jusqu’à ce que les HSC migrent vers la rate (Christensen et al., 2004) et la moelle osseuse juste avant la naissance. L’hématopoïèse splénique reste active jusqu’à environ 2 semaines après la naissance.
Schéma général de l’hématopoïèse dans la moelle osseuse
Les cellules souches hématopoïétiques (HSC) soutiennent la production de sang tout au long de la vie et sont les unités fonctionnelles lors de la greffe de moelle osseuse. L’énorme quantité de cellules sanguines produites chaque jour chez l’homme (environ un milliard) repose sur un nombre suprenamment petit de HSC (quelques dizaines de milliers à quelques centaines de milliers chez l’Homme selon diverses estimations). Les HSC sont capables de s’auto-renouveler pour maintenir leur pool tout en produisant toutes les cellules sanguines matures par différenciation en progéniteurs multipotents (MPP) et en cellules progénitrices hématopoïétiques (HPC) avec des potentiels de différenciation plus limités. La population des HSC est fonctionnellement hétérogène en termes : (i) de cinétique du cycle cellulaire (avec certaines HSC se divisant seulement 5 fois durant les 2 ans de vie d’une souris (Cabezas et al., 2017)), (ii) de capacité d’auto-renouvellement et (iii) de potentiel de différenciation, et ces sous-types peuvent être distingués par des marqueurs tels que CD229 et le facteur von Willebrand. Chez les adultes, les HSC sont essentiellement quiescentes (on les appelle les LT-HSC pour cellules souches hématopoïétiques à long terme), ce qui les protège de stress d’origine externe et limite les risques de mutations (Biechonski et al., 2017). Leur nombre est étroitement régulé dans des conditions d’équilibre, consistant en <0,01 % des cellules de la moelle osseuse chez la souris.
En réponse aux demandes hématopoïétiques aiguës telles qu’une grande perte de sang, une myéloablation, une infection ou une grossesse, les HSC modifient deux aspects de leurs comportements à l’état d’équilibre afin d’augmenter la production des cellules hématopoïétiques nécessaires (Wilson et al., 2008). Premièrement, les HSC quiescentes réintègrent le cycle cellulaire pour proliférer ou se différencier par des divisions cellulaires symétriques ou asymétriques, et deuxièmement, elles se déplacent de la moelle osseuse vers les tissus extramédullaires, tels que la rate. L’acide rétinoïque s’oppose à cette activation des HSC (Cabezas et al., 2017).
Les cellules souches hématopoïétiques à long terme (LT-HSCs) en quiescence dans la moelle osseuse possèdent des mitochondries courtes et fragmentées, une activité mitochondriale réduite ainsi qu’un faible niveau d’espèces réactives de l’oxygène (ROS). Si trop de ces HSC sortent de quiescence, leur population diminue après une phase d’expansion initiale car de la différenciation précoce est induite. Des études d’ablation génique chez la souris ont montré que les inhibiteurs du cycle cellulaire, en particulier les inhibiteurs des CDK, à savoir p21, p27 et p57, sont essentiels au maintien des HSC adultes (Cheng et al., 2000; Zou et al., 2011). La kinase dépendante des cyclines CDK6 est également impliquée : les HSC en quiescence profonde n’expriment pas CDK6, contrairement aux HSC capables de se remettre à proliférer plus rapidement lors d’une stimulation mitogène. L’expression forcée de CDK6 dans les HSC à quiescence profonde accélère leur sortie de quiescence (Laurenti et al., 2015).
La perte de Prdm16 dans les cellules souches hématopoiétiques adultes aboutit à un appauvrissement du pool de ces cellules.
(A) Schéma de l’induction de la suppression de Prdm16 dans les cellules souches hématopoiétiques chez les souris adultes Prdm16cko/cko;Mx1-Cretg/+ (cette dernière construction assurant que la Cre qui catalyse la délétion du gène n’est exprimée que dans les cellules souches hématopoïétiques de manière inductible (production d’interféron suite à l’injection d’un immunostimulant, l’acide polyinosinique-polycytidylique (pIpC)). (B) Analyse FACS représentative des compartiments LSK, comprenant les sous-populations LT-HSC (LT, les HSC généralement quiescentes), ST-HSC (ST, les HSC proliférantes qui servent de précurseurs « immédiats » aux cellules hématopoïétiques) et MPP (progéniteurs multipotents) dans la moelle osseuse des souris à 2 mois après les injections de pIpC. On constate une forte baisse de la population LT-HSC en absence de Prdm16.
Les HSC doivent aussi exprimer le facteur de transcription Bmi-1. En absence de ce facteur, les souris meurent en 2 mois faute d’avoir renouvelé leurs globules rouges et blancs. Les HSC ont des taux de synthèse protéique inférieurs à ceux des progéniteurs aux potentialités plus restreintes qu’elles génèrent. Les HSC sont particulièrement sensibles aux altérations de la synthèse des protéines et une augmentation même modeste de la synthèse des protéines entraîne une altération de l’auto-renouvellement (Signer et al., 2016). Cela vient notamment d’une hypophosphorylation des facteurs d’initiation de la traduction 4E-BP1 et 4E-BP2. Le maintien de la capacité d’auto-renouvellement des HSC nécessite que de multiples paramètres soient maintenus dans leur niche. L’auto-renouvellement et l’homéostasie des HSC repose ainsi par exemple sur la liaison de la cytokine thrombopoïétine à son récepteur Mpl (Tong et al., 2007).
Diminution du maintien des cellules souches hématopoïétiques en absence de récepteur Mpl fonctionnel.
Les souris Δ60 expriment une forme tronquée du récepteur Mpl à la thrombopoïétine où il manque 60 acides aminés dans le domaine intracellulaire et les souris Mpl-/- n’expriment plus aucun récepteur. Des cellules de moelle osseuse de souris de type sauvage (WT), Δ60 et Mpl-/- ont été mélangées à un rapport de 9:1 avec des cellules compétitrices sauvages et transplantées dans des souris receveuses irradiées (pour se débarrasser des HSC endogènes). Le chimérisme des souris transplantées a été mesuré 1, 4 et 8 mois après la transplantation. On constate que les HSC Mpl-/- n’arrivent pas à se maintenir dans le temps. Mpl est dépourvue de toute activité kinase et recrute en présence de thrombopoïétine la kinase Jak2 pour activer plusieurs cascades intracellulaires (voies Mapk, Akt et Stat) (Bersenev et al., 2008). L’inactivation génétique de Mpl (Kimura et al., 1998), Jak2 (Akada et al., 2014) et Stat5 (Wang et al., 2009) entraîne une altération de l’homéostasie des HSC et une défaillance progressive de l’hématopoïèse.
La voie JAK/STAT qui est impliquée dans le contrôle de l’hématopoïèse et de nombreuses autres étapes du développement et de la physiologie du système immunitaire.
Un ligand extracellulaire (jaune) se lie à un récepteur de cytokine transmembranaire (vert), qui n’a pas d’activité kinase intrinsèque et s’associe plutôt de manière constitutive aux protéines JAK (gris). La liaison du ligand aux récepteurs provoque un changement de conformation, conduisant à l’activation de JAK par trans-phosphorylation. Les JAK activés (roses) phosphorylent ensuite le récepteur sur les résidus tyrosine dans le domaine cytoplasmique. Les dimères STAT inactifs (violets) sont recrutés sur le récepteur au niveau de ces sites phosphotyrosine et sont phosphorylés par les JAK activés. Les dimères STAT phosphorylés (pSTAT) (bleu) prennent une conformation de dimère activé, se transloquent vers le noyau, se lient à des séquences d’ADN spécifiques dans les gènes cibles [séquence consensus TTC(N)2-4GAA] et modifient l’expression des gènes. Les gènes SOCS, qui sont des cibles de la voie JAK/STAT, codent pour des protéines inhibitrices (noires) qui favorisent la dégradation du récepteur des cytokines et des JAK, fournissant ainsi une boucle de rétroaction négative. Les événements de phosphorylation de la tyrosine sont indiqués par des halos jaune.
En plus de ces signaux activateurs, Jak2 est également inhibé par les protéines Socs (Kershaw et al., 2013) et Lnk. L’inactivation de Lnk augmente l’activité de Jak2 et la taille du pool de HSC dans le moelle osseuse (Bersenev et al., 2008). La voie Notch qui est active dans les HSC est nécessaire pour maintenir leur capacité d’auto-renouvellement et éviter une différenciation trop importante (Duncan et al., 2005).
Activation de la voie Notch dans les cellules souches hématopoïétiques
On réalise des souris transgéniques exprimant la GFP sous le contrôle d’un promoteur activé par la voie Notch. Des coupes sont réalisées dans la moelle osseuse et une immunofluorescence avec un anticorps anti-c-Kit (un marqueur de HSC) est réalisée. On observe de nombreuses cellules qui co-expriment la GFP et c-Kit (pointes de flèche, jaune). Les cellules souches hématopoïétiques interagissent aussi avec les cellules stromales voisines et les intégrines participent à ces jonctions.
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