Un caryotype est une représentation ordonnée de l’ensemble des chromosomes d’une cellule, supports de l’information génétique propre à chaque individu. L'objectif d’un caryotype est de dépister des anomalies chromosomiques présentes dans toutes les cellules de l’organisme depuis la naissance. Cet article explore la définition d'une anomalie du caryotype, en particulier la trisomie, son diagnostic, ses implications et les différentes formes existantes.
Qu'est-ce qu'un caryotype ?
Le caryotype est une représentation visuelle de l'ensemble des chromosomes d'une cellule, organisés par paires et classés selon leur taille et leur structure. Les chromosomes, constitués de morceaux d’ADN appelés gènes, sont les supports de l’information génétique. Chaque gène est assimilable à une séquence codée permettant de produire les diverses protéines dont l’organisme a besoin. Chaque protéine a donc sa ou ses fonctions qui contribuent au bon fonctionnement de chaque cellule, et plus globalement du corps. Toute espèce animale ou végétale possède un nombre spécifique et constant de chromosomes. Ainsi, on compte 46 chromosomes chez un individu sain. Ils sont répartis en 22 paires identiques, plus une paire de chromosomes sexuels, XX chez la femme et XY chez l’homme.
Comment est réalisé un caryotype ?
L’examen est prescrit par un médecin, et réalisé dans un laboratoire spécialisé en cytogénétique. Le caryotype est réalisé à partir de cellules sanguines ou fœtales prélevées par prise de sang ou amniocentèse, selon la situation. En effet, l’étude des chromosomes est réalisée sur des cellules au stade de métaphase (soit le deuxième des quatre stades du processus de division cellulaire, aussi appelée mitose). Une fois la division cellulaire enclenchée, celle-ci est bloquée grâce à une substance (la colchicine) quelques jours après. Les cellules sont ensuite soumises à un choc hypotonique pour les faire éclater et libérer les chromosomes. Une étape de culture des cellules est nécessaire, pendant 2 à 3 semaines, de façon à ce que les chromosomes puissent être observés au microscope lors de la division cellulaire (le seul moment où ils sont visibles). Ils sont ensuite classés par paires.
Anomalies chromosomiques : Généralités
Les anomalies chromosomiques constitutionnelles constituent une cause fréquente d'anomalie du développement embryo-fœtal. Les anomalies chromosomiques sont à l'origine d'environ 50 % des avortements spontanés survenant pendant le premier trimestre de la grossesse.
On distingue deux grands types d'anomalies chromosomiques :
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- Anomalies de nombre: Le caryotype normal comporte 23 paires de chromosomes, soit 46 chromosomes. Ces anomalies (également appelées aneuploïdies) peuvent être homogènes (présentes dans toutes les cellules), ou en mosaïque (présentes dans une proportion variable de cellules). L'origine des anomalies homogènes se situe soit au moment de la méiose pendant le processus qui aboutit à la formation des cellules reproductrices soit lors des premières divisions mitotiques du zygote, (ovule) après la fécondation. Le facteur de risque prédominant des anomalies de disjonction chromosomique méiotique est l'âge maternel élevé. On parle de trisomie en présence d'un chromosome supplémentaire, d'une monosomie en cas de perte d'un des deux chromosomes d'une paire chromosomique. Les trisomies les plus fréquentes à la naissance sont les trisomies 21, 18 et 13 et la trisomie 8 en mosaïque. Les trisomies des chromosomes sexuels sont très fréquentes et portent aussi bien sur l'X que sur l'Y : 47,XXX , 47,XXY , 47,XYY. Les monosomies autosomiques sont rarement observées à la naissance du fait, car probablement non viables avec un arrêt précoce de la grossesse. Concernant les chromosomes sexuels, la monosomie X est fréquente, responsable du syndrome de Turner.
- Anomalies de structure: Elles résultent de la survenue de cassures chromosomiques suivies par un ou plusieurs recollements anormaux. Par définition les trisomies et les monosomies partielles résultent de remaniements de structure. Les anomalies de structure peuvent affecter un chromosome, ou plusieurs chromosomes (par exemple les translocations). Ces anomalies peuvent être équilibrées ou non équilibrées. Les anomalies équilibrées n'entraînent pas de déséquilibre du matériel chromosomique et n'ont habituellement pas d'effet phénotypique, à l'exception de la situation au cours de laquelle la cassure en interrompant un gène entraîne une maladie génétique correspondante. Les anomalies équilibrées peuvent entraîner, lors de la méiose, la formation de gamètes déséquilibrés donnant des zygotes anormaux, ce qui se traduira par la survenue d'avortements ou par la naissance d'enfants porteurs d'anomalies congénitales. Les anomalies non équilibrées peuvent survenir de novo c'est-à-dire de façon accidentelle (délétions, translocations non équilibrées de novo, etc.) ou être la conséquence d'un remaniement parental équilibré.
Trisomie : Définition et types
Le terme « trisomie » désigne le fait qu’un chromosome ou un fragment de chromosome (on parle alors de trisomie partielle) est présent dans les cellules du corps en trois exemplaires, au lieu de deux. Lorsqu’une paire de chromosomes est composée de 3 chromosomes identiques au lieu de 2 chromosomes identiques, on parle de trisomie.
Il est théoriquement possible d’imaginer que tous les chromosomes puissent être l’objet de trisomie complète ou partielle. En réalité, il n’existe pas de trisomie complète pour les chromosomes non sexuels de grande taille, parce que ceux-ci portent trop de gènes pour que leur présence en trois exemplaires soit compatible avec la vie. Par exemple, la trisomie 16 est la plus fréquente des anomalies observées dans les analyses de fausses couches spontanées, mais aucun embryon porteur de trisomie 16 ne peut poursuivre son développement au-delà de quelques semaines de grossesse. Les chromosomes 13 et 18, qui sont plus grands que le chromosome 21, peuvent être l’objet de trisomie mais les enfants atteints ont des troubles médicaux importants qui entraînent habituellement le décès peu après la naissance. Les manifestations de la trisomie 13 comme de la trisomie 18 sont très différentes de celles de la trisomie 21.
Trisomie 21 (Syndrome de Down)
La trisomie la plus fréquente concerne la paire de chromosomes numéro 21, d’où le nom de « trisomie 21 ». L’expression « trisomie 21 » a été proposée par le professeur Jérôme Lejeune dans les années 1960, puis validée par un groupe international de scientifiques. La trisomie 21 est une maladie congénitale résultant d’une anomalie chromosomique. Dans la trisomie 21, le chromosome 21 est en trois exemplaires au lieu de deux, portant le nombre total de chromosomes à 47. Le chromosome 21 est le plus petit des chromosomes, il compte environ 255 gènes. C’est la présence de ce chromosome supplémentaire qui déséquilibre l’ensemble du fonctionnement du génome et donc de l’organisme. Cette pathologie incurable touche près d’un enfant sur 650, avec un risque qui augmente de façon importante avec l’âge de la mère. En Europe, on compte 400 000 patients atteints de trisomie 21.
La trisomie 21 est une anomalie chromosomique définie par la présence d'un chromosome 21 surnuméraire (trisomie 21 complète) ou de la présence d'un fragment de chromosome 21 surnuméraire (trisomie partielle). Le dépistage et le diagnostic prénatal chromosomiques ont entraîné dans les pays concernés, une diminution signification de l'incidence à la naissance. Ce syndrome se caractérise par une déficience intellectuelle constante mais variable, le plus souvent légère à modérée, une hypotonie musculaire et une laxité articulaire fréquentes, des signes morphologiques caractéristiques. Un suivi médical doit être mis en place en raison de l'existence de malformations congénitales fréquemment associées (malformations cardiaques et digestives notamment) ou de complications : troubles sensoriels, épilepsie, leucémies, pathologies auto-immunes et endocriniennes, vieillissement prématuré tant sensoriel que neuro-cognitif (maladie d'Alzheimer). L'espérance de vie médiane est actuellement supérieure à 50 ans. Le caryotype permet de poser le diagnostic, d'établir l'origine de l'anomalie (accidentelle en cas de trisomie libre avec trois chromosomes indépendants, possiblement héritée d'un parent porteur d'une translocation équilibrée en cas de trisomie par translocation) et ainsi de d'établir la probabilité de récidive pour les apparentés.
Il existe plusieurs formes de trisomie 21, la plus fréquente étant la trisomie 21 libre, complète et homogène. Libre (s’oppose à translocation) : les trois chromosomes 21 sont séparés les uns des autres ; Complète (s’oppose à partielle) : la trisomie concerne la totalité du chromosome 21 ; Homogène (s’oppose à mosaïque) : la trisomie 21 a été observée dans toutes les cellules examinées (10, 20 ou 30 cellules selon les laboratoires). Il existe des cellules à 47 chromosomes, dont 3 chromosomes 21, qui coexistent avec des cellules à 46 chromosomes dont 2 chromosomes 21. La proportion des deux catégories de cellules dépend de la date de l’accident dans l’organisme.
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Trisomie 21 libre, complète et homogène
Cette forme de trisomie 21, dont le caryotype s’écrit 47, XX, + 21 s’il s’agit d’une fille et 47, XY, + 21 s’il s’agit d’un garçon, est dite :
- « libre » car les trois chromosomes 21 sont détachés les uns des autres, à l’inverse des cas de translocation où le troisième chromosome 21 est accolé à un autre ;
- « complète » parce que les trois exemplaires du chromosome 21 sont entiers, contrairement à la trisomie 21 partielle, dans laquelle seulement une partie du chromosome est dupliquée ;
- « homogène » car l’anomalie chromosomique (en l’occurrence la présence du chromosome 21 en trois exemplaires) concerne toutes les cellules examinées. Ce dernier aspect s’oppose aux cas de trisomie 21 dite « en mosaïque ».
Trisomie 21 par translocation
Le caryotype montre deux chromosomes 21 libres, le troisième étant accolé ou transposé sur un autre chromosome.
Trisomie 21 partielle
Seulement une partie du chromosome 21 est dupliquée. Dans ce dernier cas, extrêmement rare, les signes et la sévérité de la pathologie dépendent de la zone du chromosome qui est dupliquée.
Trisomie 21 en mosaïque
Des cellules à 47 chromosomes, dont 3 chromosomes 21, coexistent avec des cellules à 46 chromosomes, dont 2 chromosomes 21.
Suivi et prise en charge de la Trisomie 21
Le diagnostic de trisomie 21 se fait en général à la naissance à l’examen clinique du nouveau-né. Les conséquences de ce surnombre de chromosomes 21 sont connues. Cela explique l’importance de faire le point complet des difficultés existantes à la naissance, de les prendre en charge, de les traiter si possible et dans tous les cas de suivre régulièrement l’enfant. Des malformations cardiaques sont présentes chez 40 à 80% des enfants. Parfois elles sont très rapidement retrouvées à l’échographie et ont pu être visualisées lors des échographies fœtales. Parfois elles sont peu visibles ou « silencieuses ». L’examen cardiovasculaire avec une échographie du cœur doit faire partie de l’examen systématique au moment du diagnostic. Les principales malformations cardiaques sont les communications interventriculaires, les communications interauriculaires, le canal atrioventriculaire. Les anomalies digestives peuvent être repérées parfois très tôt, voire in utéro, comme l’atrésie duodénale. Les autres devront être recherchées par l’examen clinique (sténose ou atrésie anale) ou par une échographie abdominale systématique à réaliser au moment du diagnostic. L’examen clinique doit rechercher une cataracte congénitale présente chez 15% des enfants trisomiques. 75 % des enfants trisomiques ont un risque d’avoir une audition moins bonne du fait des particularités anatomiques de leurs oreilles et de possibles malformations de l’oreille interne. Les otites séromuqueuses sont très fréquentes surtout en période hivernale. Le dépistage des troubles auditifs à la naissance est donc obligatoire. En cas de déficit auditif lors du dépistage à la naissance le nouveau-né doit alors être adressé à un ORL spécialisé. Certaines anomalies présentes à la naissance ne pourront être reconnues que par un bilan biologique. L’hypothyroïdie congénitale sera détectée par le dépistage néonatal fait chez tous les nouveaux-nés. Etude du caryotype pour confirmer le diagnostic. Avec le temps, des problèmes divers et des difficultés apparaîtront (retard des acquisitions psychomotrices) ou pourront apparaître qu’il faudra prendre en charge le plus précocement possible.
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Trisomie 18 (Syndrome d'Edwards)
La trisomie 18 est une anomalie chromosomique due à la présence d'un chromosome 18 supplémentaire. Elle est caractérisée par un retard de croissance, de malformations viscérales touchant tous les organes dont le cœur dans plus de 90 %, les membres (pieds bots, mains et doigts repliés et fixés), le tube neural (anencéphalie, spina bifida) le tube digestif, les reins, la face (fente labio-palatine). Plus de 95 % des fœtus atteints décèdent in utero. Hypotonie et difficultés de succion dans les premières semaines évoluent vers une hypertonie, avec quasi-absence de contact. Un retard psychomoteur sévère est constant.
Trisomie 13 (Syndrome de Patau)
La trisomie 13 est une anomalie chromosomique due à la présence d'un chromosome 13 supplémentaire. Elle est caractérisée par l'association de malformations cérébrales (holoprosencéphalie notamment), de dysmorphie faciale avec fréquence des fentes labio-palatines, d'anomalies oculaire (microphtalmie)s, de malformations des mains (polydactylie), de malformations viscérales (cardiopathie) et d'un retard psychomoteur très sévère. Plus de 95 % des fœtus atteints décèdent in utero. La présentation neurologique est sévère : hypotonie, hyporéactivité avec quasi-absence de contact. Les anomalies faciales sont variables. La moitié des enfants décèdent le premier mois et 90 % avant 1 an de complications cardiaques, rénales ou neurologiques.
Trisomie 8 en mosaïque
Les trisomies 8 en mosaïque sont le résultat d'un évènement post-zygotique (erreur de ségrégation des chromosomes lors d'une mitose chez un embryon à caryotype normal ou correction spontanée d'une trisomie 8). La forme complète de trisomie 8 est due à une erreur de ségrégation des chromosomes au cours de la méiose et entraîne souvent une fausse couche au cours du premier trimestre. Exceptionnellement, un embryon peut survivre, le phénotype est alors similaire à celui des mosaïques. Le diagnostic repose sur l'analyse du caryotype ou sur la détection d'une variation du nombre de copies par le séquençage de microréseaux ou d'exomes entiers. Des anomalies échographiques prénatales (hydronéphrose, agénésie du corps calleux et augmentation du pli nucal) sont occasionnellement observées. D'autre part, lorsque la trisomie 8 en mosaïque est détectée en l'absence de toute anomalie échographique, l'interprétation doit être prudente en raison de la fréquence du mosaïcisme placentaire confiné. L'origine de la trisomie 8 en mosaïque est soit une non-disjonction postzygotique, c'est-à-dire une erreur mitotique chez le foetus, soit une non-disjonction méiotique entraînant un caryotype complet de trisomie 8 avec une perte mitotique ultérieure d'une copie du chromosome 8 dans une cellule trisomique. La prise en charge est multidisciplinaire. La trisomie 8 en mosaïque semble prédisposer aux tumeurs de Wilms, aux myélodysplasies et aux leucémies myéloïdes. Certains patients atteints de trisomie 8 en mosaïque ont eu des enfants. La dysmorphie faciale est discrète : crâne allongé (scaphocéphalie), front haut et proéminent, hypertélorisme, yeux enfoncés (50 %), nez large avec des narines antéversées (60 %), micrognathie (avec éversion de la lèvre inférieure), et grandes oreilles dysplasiques avec un anthélix proéminent et un bord épais. Les autres caractéristiques sont les suivantes : agénésie du corps calleux, palais ogival ou fendu (8 %), cou court et large, une grande taille, un tronc long et fin, des épaules et un bassin étroits. Les anomalies des voies urinaires (hydronéphrose, dilatation urétérale) ainsi que les anomalies cardiaques et des gros vaisseaux sont fréquentes (40 % et 25 % respectivement). Sont également observées : une camptodactylie (70 %), parfois une arthrogrypose des grosses articulations (pouvant s'aggraver avec le temps), des plis palmaires (chez le jeune enfant) et plantaires profonds (75 %), des rotules hypoplasiques ou absentes, des malformations vertébrales (65 % : anomalies de segmentation, anomalies costales, scoliose), ainsi que des opacités cornéennes et un strabisme. La majorité des patients ont un déficit intellectuel modéré (QI entre 50 et 75), mais certains sujets ont une intelligence normale. En général, le retard de langage est plus important que le retard dans les autres domaines du développement.
Autres anomalies chromosomiques
Outre les trisomies, d'autres anomalies chromosomiques peuvent être détectées par le caryotype :
- Syndrome de Turner: Le syndrome de Turner est une affection chromosomique liée à l'absence complète (monosomie X) ou partielle d'un chromosome X. L'origine en est accidentelle, liée à une non-disjonction des chromosomes sexuels lors de la méiose avec perte d'un chromosome X. Les formes partielles ou en mosaïque) peuvent avoir des conséquences plus modérées. Cette affection concerne un nouveau-né féminin sur 2500 : son incidence à la conception est beaucoup plus élevée mais de nombreuses conceptions 45,X conduisent à une fausse-couche au premier ou deuxième trimestre.
- Syndrome de Klinefelter: Le syndrome de Klinefelter regroupe un ensemble d'anomalies chromosomiques caractérisées chez l'humain par la présence d'au moins un chromosome sexuel X supplémentaire. L'origine en est accidentelle, liée à une non-disjonction des chromosomes sexuels lors de la méiose. Le facteur de risque essentiel de survenue est l'âge maternel avancé. La formule chromosomique est 47,XXY. Dans 10 % à 20 % des cas, ce chromosome X supplémentaire n'est pas présent dans toutes les cellules : il s'agit d'une mosaïque chromosomique 47,XXY/46,XY dont les conséquences peuvent être plus modérées. Ce syndrome concerne un individu de sexe masculin sur 600.
Dépistage et diagnostic prénatal
Le dépistage chromosomique prénatal est proposé à toutes les femmes enceintes quel que soit son âge et ses antécédents. Ce dépistage est actuellement basé sur l'étude combinée de marqueurs échographiques (mesure de l'épaisseur de la nuque fœtale) et marqueurs biologiques (dosage de plusieurs substances dans le sang maternel) au premier trimestre de grossesse. Le diagnostic prénatal des anomalies chromosomiques est fondé sur l'analyse du caryotype fœtal. Il se fait toujours en accord avec les parents après une consultation médicale de conseil génétique. Un caryotype fœtal est proposé aux couples à risque élevé pour ces anomalies, que ce risque soit prévisible avant le début de la grossesse (antécédent familial d'anomalie chromosomique) ou imprévisible (dépistage chromosomique plaçant cette grossesse dans un groupe à risque, mise en évidence d'anomalies échographiques). Sur le liquide amniotique ou la biopsie de villosités choriales, il est également possible de réaliser un examen permettant de diagnostiquer la présence d’une trisomie 13, 18 ou 21 par une hybridation in situ (FISH). L’analyse à partir des villosités choriales permet également de rendre un premier résultat de caryotype (principalement du nombre de chromosomes) par examen direct en 24 à 48H. En cas d’une anomalie du caryotype, une confirmation de l’anomalie précisant la zone de celle-ci sur le ou les chromosomes devra être réalisée par FISH (Hybridation In Situ en Fluorescence). La FISH est également utilisée devant certaines indications notamment échographiques pour lesquelles une anomalie ne peut pas être vue sur le caryotype. En cas d’anomalie de résultat sur un des examens de diagnostic prénatal, les généticiens du laboratoire effectuent, dans ce cadre, des consultations de conseil génétique, à la demande du gynécologue. Plusieurs biologistes agréés par l’Agence de la BioMédecine (ABM) encadrent une équipe de techniciens affectés à ces activités.
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