Le cancer colorectal (CCR), troisième type de tumeur le plus fréquent, est le deuxième cancer le plus meurtrier. Chaque année, il tue 16 000 personnes en France et s’impose chez les non-fumeurs comme la première cause de décès par cancer avant soixante-cinq ans. Au stade métastatique, le taux de survie à cinq ans n’est que de 10 %. Cette maladie multifactorielle est sous la dépendance de facteurs environnementaux et génétiques.
Le microbiote intestinal : un écosystème complexe
Le microbiote intestinal, également appelé flore intestinale, représente l’ensemble des micro-organismes qui peuplent l’intestin. L’équilibre entre levures, champignons, bactéries et autres micro-organismes y est fondamental pour la santé. Le microbiote évolue en fonction de l’âge et sa constitution débute dès la naissance. Le système digestif du nouveau-né est rapidement colonisé par un microbiote « simple » provenant des bactéries vaginales et fécales de sa mère. Aujourd’hui, on estime que des centaines d’espèces de bactéries composent le microbiote intestinal, partagé entre des espèces dominantes, des espèces plus rares et des espèces transitoires circulant le long du tube digestif. Le côlon, à savoir le gros intestin, porterait jusqu’à dix mille milliards de bactéries, soit autant que le nombre de cellules du corps. C’est au grand âge que les variations sont les plus marquées. Le microbiote est alors appauvri par les changements physiologiques, comme une diminution de l’immunité, une alimentation moins variée, la prise de nombreux médicaments y compris des antibiotiques et surtout le mode de vie, parfois moins indépendant. Les personnes âgées résidant en maison de retraite ont ainsi un appauvrissement de leur microbiote plus marqué que les personnes âgées qui restent à domicile et gardent leur régime alimentaire habituel.
Le microbiote peut être considéré comme un organe fonctionnel du corps humain. Il est en étroite interaction avec l’intestin et joue différents rôles majeurs. Un microbiote sain met en place un véritable partenariat, une symbiose, avec l’intestin et assure des fonctions aussi bien locales que systémiques, c’est-à-dire à l’échelle de tout le corps.
Le rôle du microbiote intestinal dans la carcinogenèse colorectale
De nombreuses études confortent le concept selon lequel le microbiote intestinal jouerait un rôle majeur dans la carcinogenèse colorectale. Le cancer colorectal n’a pas à ce jour été associé épidémiologiquement à une espèce bactérienne spécifique. Toutefois, des études récentes ont mis en évidence que des bactéries commensales du microbiote pourraient être directement pro-oncogènes.
Ainsi, le microbiote intestinal semble jouer un rôle crucial dans la carcinogenèse. D’où l’intérêt de travaux publiés dans Nature Medicine reposant sur l’analyse de jeux de données. Les auteurs ont détecté un grand nombre d'espèces bactériennes, eucaryotes et archées. Parmi les espèces plus abondantes chez les malades, figurent plusieurs sous-espèces de F. nucleatum, ainsi que d'autres bactéries déjà associées au CCR telles que P. micra et B.
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Cette vaste quantité de données a permis d’améliorer la précision de la prédiction du CCR sur la base d’un simple prélèvement de selles.
Plusieurs études ont montré que les communautés bactériennes présentes chez les personnes souffrant de cancer du côlon étaient différentes de celles de personnes saines, ce qui peut créer une dysbiose. Les bactéries associées à la muqueuse du côlon ainsi que les bactéries retrouvées dans les selles ont toutes les deux été étudiées dans ces études. Plusieurs études ont identifié des bactéries différentes mais il semblerait qu’il y ait un enrichissement global en espèces de Fusobacterium et de Campylobacter, associées avec la muqueuse tumorale, comparé à des tissus non tumoraux chez les mêmes patients.
L’étude des bactéries a permis d’en identifier plusieurs comme potentielles contributrices au développement du cancer colorectal. Streptococcus gallolyticus, dont l’ADN a été retrouvé dans une proportion significative des tissus cancéreux, pourrait participer à la croissance tumorale chez certains individus. Mais elle pourrait également être une bactérie opportuniste qui ne contribue pas à son développement mais croît aisément dans l’environnement tumoral. Escherichia coli se retrouve en abondance plus élevée dans des tissus tumoraux et pourrait contribuer à la carcinogenèse du côlon.
Dysbiose et cancer colorectal
La dysbiose est un déséquilibre durable entre les entérotypes du microbiote, une altération qualitative et fonctionnelle de la flore intestinale. Elle se définit par rapport à l’eubiose intestinale (état d’un microbiote équilibré). Sa principale caractéristique est la perte de diversité des communautés bactériennes. Elle équivaut à un amoindrissement de la richesse génétique, ce qui implique une moins bonne résilience en cas de perturbations et des pertes de fonctions du microbiote.
La disparition de communautés bactériennes bénéfiques à l’hôte favorise l’émergence de pathobiontes, organismes non nécessairement pathogènes en eubiose mais pouvant s’avérer délétères dans des contextes particuliers (déficit immunitaire, destruction temporaire des communautés résidentes par la prise d’antibiotiques…) et agir en faveur de fonctions nuisibles. Le maintien de la réponse immune des bactéries bénéfiques (telles que Bifidobacteria et Lactobacilli) pour limiter les bactéries qui exercent un effet inflammatoire (telles que Bacteroides fragilis) lie le processus carcinogène au régime alimentaire de type occidental, trop riche en protéines et sucres. En effet, en l’absence d’un apport suffisant en fibres, les bactéries recrutées par la surconsommation de protéines ou de graisses animales érodent le mucus colique (source de fibres pour elles), mettent ainsi l’épithélium à nu et au contact de bactéries virulentes (Bacteroides fragilis, Escherichia coli), surexprimées dans la dysbiose liée au CCR. La pérennité du processus induit une tolérance immune en faveur de la survenue de tumeurs dans la muqueuse colique.
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Le rôle de l'alimentation
Le régime alimentaire représente le facteur de risque le plus significatif dans une majorité des cas. Ce cancer montre des variations marquées dans sa distribution géographique, avec une prévalence plus élevée dans les pays dits développés (hormis le Japon), indiquant l’importance des facteurs environnementaux. En effet, les immigrants depuis des zones à basse incidence acquièrent la même incidence que celle des populations locales, et les habitudes alimentaires sont particulièrement importantes dans cet aspect.
Les régimes riches en graisses sont associés avec une plus forte incidence de cancer colorectal. Les régimes riches en graisses saturées (provenant principalement des produits animaux) augmentent la production d’acides biliaires. Or, les bactéries du microbiote intestinal participent au métabolisme des acides biliaires et pourraient donc contribuer au lien entre cancer et graisses saturées. En réponse à l’ingestion de graisses saturées, le foie produit des acides biliaires qu’on dit « conjugués ». Ils sont transformés (ou déconjugués) par les bactéries intestinales en acides biliaires secondaires : les acides lithocholique et désoxycholique. De plus, la bactérie Bilophila wadsworthia est retrouvée en plus grande quantité chez les mangeurs de produits animaux (viande et produits laitiers). Elle est pro-inflammatoire et peut être détectée par l’analyse du microbiote intestinal.
Toutefois, le métabolisme des acides biliaires par les micro-organismes pourrait également avoir des effets positifs. L’acide ursodésoxycholique semble avoir des effets bénéfiques chez l’Homme et l’animal. Il est même approuvé comme thérapie pour la cirrhose biliaire primaire.
Les bactéries intestinales peuvent produire des acides gras à chaîne courte (AGCC), à partir des fibres végétales que nous ingérons. Ces fibres, non digérées par notre organisme, sont fermentées par notre flore intestinale. Elles sont présentes dans les fruits, légumes, légumineuses et les céréales complètes. En revanche, un régime alimentaire riche en protéines peut conduire à la production de composés néfastes par le microbiote, comme les polyamines. Des taux élevés de ces molécules sont retrouvés dans certaines maladies, dont le cancer. Le stress oxydant qui résulte de la dégradation des polyamines serait à l’origine de sa toxicité. Même si l’implication d’un régime riche en protéines sur le cancer du côlon reste sujette à débats, il vaut mieux éviter de consommer trop de protéines animales.
Le produit de la dégradation de l’alcool, l’acétaldéhyde, est carcinogène et hautement toxique. Les bactéries du microbiote buccal auraient la capacité de former ce composé à partir de l’alcool, et il se pourrait que celles du microbiote intestinal aient cette même propriété.
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Recommandations pour la prévention
Des recommandations peuvent être émises pour diminuer le risque de développer cette maladie. La nutrition joue un rôle protecteur important. Il faut limiter sa consommation de protéines, surtout animales. En revanche le poisson gras (thon, sardine, saumon, hareng…), grâce aux omega-3 qu’il contient, possèderait des propriétés anti-inflammatoires. Pourquoi ne pas introduire quelques repas végétariens dans vos menus de la semaine et privilégier le poisson à la viande ? Il est également bon de diminuer sa consommation de graisses comme le beurre, la crème, les produits transformés ou les plats en sauce. En revanche, la consommation de légumes, fruits, légumineuses et céréales complètes est à favoriser. Les fibres qu’ils contiennent ont un rôle protecteur et contribuent à la diversité du microbiome. Remplacez les farines raffinées par des farines complètes (pain complet, riz complet…). Mangez des légumes variés et de saison ; une assiette équilibrée doit contenir pour moitié de légumes. Enfin, il est important de garder un poids sain. L’activité physique joue un rôle bénéfique sur la gestion du poids et exerce également un rôle protecteur contre le cancer.
Comme mentionné ci-dessus, les patients souffrant de MICI sont plus sujets à développer un cancer du côlon. Les personnes ayant des parents souffrants ou ayant souffert d’un cancer du côlon doivent suivre un dépistage précoce. Gratuit pour toutes les personnes entre 50 et 74 ans à partir d’un simple prélèvement de selles, le dépistage permet de détecter un cancer débutant.
Microbiote et réponse aux traitements anticancéreux
Outre la cancérogenèse, l’efficacité des thérapies anticancéreuses serait aussi sous l’influence du microbiote. Il existerait une synergie d’action entre certains médicaments anticancéreux et la flore intestinale.
Dans le CCR, le défaut de réponse immune dû à la surabondance des bactéries dans les selles des malades (Parvimonas micra, Bacteroides fragilis) peut être surveillé par des modèles de méthylation de l’ADN de leucocytes circulants. La composition du microbiote influe sur la réponse à la chimiothérapie. Par exemple, l’efficacité de la gemcitabine est réduite en présence d’Escherichia coli par l’activité cytidine désaminase bactérienne qui transforme le produit actif en métabolite inactif (2′,2′-difluorodésoxyuridine). L’irinotécan peut, quant à lui, voir sa toxicité augmenter par l’élimination biliaire d’un métabolite inactif. Ce dernier devient en effet plus toxique sous l’effet d’une β-glucuronidase bactérienne intestinale. La co-administration d’un inhibiteur de β-glucuronidase permet alors une meilleure tolérance de l’irinotécan. En augmentant la densité fécale de Bifidobacterium (prébiotique), on améliore l’efficacité de l’immunothérapie. En maintenant l’équilibre fécal entre Bacteroides thetaiotaomicron et Bacteroides fragilis, on améliore l’efficacité des anti CTLA-4. La colite, effet indésirable grave souvent associé aux immunothérapies, peut, elle, être évitée en restaurant des Bacteroidetes phylum et les familles Bacteroidaceae, Rikenellaceae, Barnesiellaceae.
Des chercheurs ont identifié des microbes qui sont davantage présents ou, au contraire, absents chez les patients non-répondeurs aux traitements anti-cancéreux. Cela ouvre une piste thérapeutique originale : on peut imaginer que, si on joue sur l’écosystème intestinal, on pourra rendre plus de patients répondeurs aux traitements.
Perspectives thérapeutiques
Les perspectives thérapeutiques sont encore nombreuses, et l’analyse du microbiote pourrait devenir systématique avant la mise en œuvre d’un traitement. On pourrait proposer à des patients dont la flore intestinale est peu favorable, une composition bactérienne compensatrice soit par des prébiotiques, soit par des bactéries immunogènes issues de la flore intestinale, soit par une transplantation fécale.
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