Introduction
Le dépistage prénatal de la trisomie 21 a connu une évolution significative, notamment avec l'introduction des tests de dépistage prénatal non invasifs (DPNI) basés sur l'analyse de l'ADN libre circulant dans le sang maternel. Bien que ces tests soient largement utilisés pour le dépistage des trisomies communes (13, 18 et 21), il est crucial de comprendre leurs limites, en particulier les causes de faux positifs et leur impact sur la prise de décision clinique.
Évolution du Dépistage Prénatal Non Invasif
La découverte de l'ADN "fœtal" libre circulant dans le sang maternel en 1997 a marqué le début du DPNI. Les premières applications ont permis la détection de séquences d'ADN d'origine paternelle, comme les séquences du chromosome Y, pour le diagnostic non invasif du sexe fœtal. Cependant, le développement du DPNI pour les anomalies chromosomiques, en particulier la trisomie 21, a été plus complexe.
Contrairement aux séquences d'ADN du chromosome Y, les séquences des chromosomes 21 (ou d'autres chromosomes) sont présentes à la fois chez la mère et chez le fœtus. Le défi majeur était donc de développer une méthode de "dosage chromosomique" capable de détecter une sur-représentation de ces séquences en cas de trisomie. Les premières études cliniques ont confirmé les excellentes performances du DPNI, supérieures à celles du dépistage conventionnel basé sur les marqueurs sériques maternels et la mesure de la nuque.
Performances du DPNI et Risque de Faux Positifs
Les méta-analyses des études cliniques ont révélé une sensibilité élevée du DPNI pour les trisomies 21, 18 et 13, avec un taux de faux positifs relativement faible (0,04 % pour les trois trisomies). Cependant, il est essentiel de noter que le DPNI est un test de dépistage et non un test de diagnostic. Par conséquent, il peut donner des résultats faussement positifs ou faussement négatifs.
Initialement considéré comme un test de diagnostic prénatal non invasif, le DPNI a rapidement été reclassé comme un test de dépistage en raison du risque de faux positifs. Des interruptions médicales de grossesses ont même été proposées sur la base du seul résultat du DPNI, ce qui a conduit la communauté médicale à alerter sur ce risque.
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Origine de l'ADN Circulant et Mosaïcisme Fœto-Placentaire
L'origine tissulaire de l'ADN circulant dit "fœtal" a été identifiée comme provenant du cytotrophoblaste, une structure du placenta. Des anomalies chromosomiques peuvent être présentes dans le cytotrophoblaste et non chez le fœtus, ou inversement, en raison du mosaïcisme fœto-placentaire. Cette particularité biologique est une cause majeure de faux positifs lors du DPNI.
Confirmation des Résultats Positifs par des Tests Diagnostiques
Un résultat positif au DPNI doit être confirmé par un test de diagnostic invasif, tel qu'un caryotype sur prélèvement fœtal (amniocentèse ou biopsie de trophoblaste). L'amniocentèse est réalisable à partir de 15 semaines d'aménorrhée, tandis que la biopsie de trophoblaste peut être effectuée dès 11-12 semaines d'aménorrhée.
Principes Techniques du DPNI Chromosomique
La plupart des tests DPNI reposent sur un séquençage de la quasi-totalité du génome et une analyse statistique basée sur le comptage moléculaire. Le nombre de fragments d'ADN provenant de chaque chromosome est compté, puis comparé à une population de référence sans anomalies chromosomiques. Un éloignement significatif par rapport à la population de référence suggère la présence d'une anomalie chromosomique.
Les résultats de ces analyses statistiques dépendent de plusieurs paramètres, tels que la quantité d'informations obtenues par séquençage, la proportion d'ADN fœtal circulant et la taille de la région du génome présentant une anomalie. Les limites techniques du DPNI influencent surtout la détection d'anomalies sub-chromosomiques et des anomalies présentes en mosaïque.
Limites Biologiques du DPNI
Les limites biologiques du DPNI sont liées à l'origine placentaire de l'ADN "fœtal" circulant, ainsi qu'à la présence d'ADN d'origine maternelle dans le sang de la mère. Toute anomalie détectée peut provenir de ces différentes sources, même si la source fœtale/placentaire est la plus fréquente. Le mosaïcisme placentaire peut également engendrer un DPNI positif non confirmé à l'analyse du prélèvement invasif fœtal.
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En cas de grossesse gémellaire, il est impossible de savoir quel jumeau est atteint, ni même si un seul ou les deux sont atteints, car l'ADN provenant d'un ou de deux placenta(s) se retrouve mélangé dans le plasma. De plus, la fraction fœtale, ou proportion d'ADN placentaire par rapport à l'ADN d'origine maternelle, est une autre limite biologique majeure, pouvant être source d'échecs du test ou de faux négatifs.
Valeur Prédictive Positive du DPNI
La valeur prédictive positive (VPP) du test est un paramètre essentiel pour évaluer la fiabilité du DPNI. Elle correspond au pourcentage de DPNI positifs qui seront ultérieurement confirmés par un test de diagnostic. La VPP dépend des performances techniques du test, du type d'anomalie chromosomique et de son incidence dans la population dépistée.
Par exemple, la VPP pour la trisomie 21 est estimée à 92,5 % dans les grossesses singleton à risque modéré à haut, mais à seulement 60 % dans les grossesses gémellaires en dépistage primaire. Pour les trisomies 18 et 13, la VPP est encore plus faible. Cela signifie que, lorsqu'un DPNI est positif, le fœtus n'est pas toujours réellement atteint.
Impact du DPNI sur les Fausses Couches
Une étude a évalué l'impact du DPNI sur le nombre de fausses couches. Les résultats ont montré que le taux de fausses couches était identique dans les deux groupes (0,8 %), que le DPNI avait permis de réduire le nombre de gestes invasifs et que 100 % des trisomies avaient été détectées via le DPNI.
Biopsie du Trophoblaste : Procédure et Risques
La biopsie du trophoblaste est un micro prélèvement de placenta à l'aiguille fine, réalisé à travers la paroi abdominale maternelle entre 11 et 14 semaines d'aménorrhée. Cette ponction est guidée par échographie et réalisée sous anesthésie locale. Le risque principal est celui d'une fausse couche, pouvant survenir dans les deux semaines suivant le prélèvement.
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Dépistage de la Trisomie 21 : Un Dilemme
Le dépistage de la trisomie 21 place la femme dans un dilemme, car il peut amener à réaliser un test diagnostic invasif qui peut être dangereux pour le bébé. Il est essentiel que les femmes soient pleinement informées des risques et des bénéfices du dépistage, ainsi que de leurs options en cas de résultat positif.
Autres Pathologies Dépistables par le DPNI
Outre les trisomies 21, 13 et 18, le DPNI peut également être utilisé pour dépister d'autres pathologies, telles que les trisomies 16 et 22, les anomalies des chromosomes sexuels et les microdélétions impliquées dans des pathologies fœtales graves.
Microdélétions : Risques et Bénéfices du Dépistage
Les microdélétions peuvent induire des anomalies physiques et neuro-développementales au moins aussi sévères que les aneuploïdies. Le syndrome de Di George, causé par la délétion 22q11.2, est une anomalie chromosomique congénitale fréquente, caractérisée par des malformations cardiaques et palatines, une dysmorphie faciale, un retard du développement et une immunodéficience.
Le dépistage des microdélétions présente des bénéfices potentiels, tels qu'une préparation et une programmation médicales et psychologiques, ainsi qu'une réduction des coûts liés aux diagnostics tardifs ou non faits. Cependant, il soulève également des questions éthiques, notamment en ce qui concerne l'anxiété parentale et le risque de discrimination.
Tumeurs Trophoblastiques : Diagnostic et Traitement
Les tumeurs trophoblastiques, rares pathologies du placenta, incluent les môles hydatiformes bénignes et les tumeurs trophoblastiques gestationnelles malignes. Ces tumeurs se caractérisent par une hypersécrétion d'hormone chorionique gonadotrope (hCG). Le diagnostic repose sur la mesure répétée d'hCG, et le traitement principal est la chimiothérapie.
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