Introduction
Le dépistage prénatal a connu une révolution grâce à l'avènement des tests de dépistage prénatal non invasif (DPNI) basés sur l'analyse de l'ADN libre circulant dans le sang maternel. Bien que ces tests offrent des avantages significatifs, ils soulèvent également des questions éthiques importantes qui méritent un examen approfondi. Cet article vise à explorer les aspects techniques du DPNI, ses limites, ses performances et les enjeux éthiques liés à son utilisation croissante.
Évolution du Dépistage Prénatal Non Invasif
Découverte de l'ADN fœtal libre circulant
Le DPNI est devenu possible grâce à la découverte de l'ADN "fœtal" libre circulant dans le sang maternel en 1997 par Dennis Y. Lo. Cette découverte a marqué le début d'une nouvelle ère dans le dépistage prénatal. Les premières applications ont été la détection de séquences d'ADN d'origine paternelle, comme les séquences du chromosome Y, pour le diagnostic non invasif du sexe fœtal.
Développement pour les anomalies chromosomiques
Le développement du DPNI pour les anomalies chromosomiques, en particulier la trisomie 21, a été plus complexe. Contrairement aux séquences d'ADN du chromosome Y, les séquences des chromosomes 21 (ou d'autres chromosomes) sont présentes à la fois chez la mère et le fœtus. Le défi majeur était de développer une méthode de "dosage chromosomique" capable de déceler une éventuelle sur-représentation de ces séquences en cas de trisomie.
Pour y parvenir, des méthodes de calcul statistique ont été utilisées, nécessitant une grande quantité d'informations provenant du plasma testé. Plus précisément, des méthodes de quantification puissantes permettant le comptage d'un très grand nombre de molécules d'ADN circulant étaient nécessaires.
Études cliniques et performances
Après des études de preuve de concept prometteuses, les premières études cliniques dans des populations à haut risque de trisomie 21 ont confirmé les excellentes performances du DPNI, supérieures à celles du dépistage conventionnel. La multiplication des études cliniques a permis d'élargir les cohortes de femmes enceintes et de calculer avec plus de précision les performances du dépistage de la trisomie 21, ainsi que celles des trisomies 13 et 18.
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Une méta-analyse récente a révélé une sensibilité de 99,7 % pour la trisomie 21, 97,9 % pour la trisomie 18 et 99 % pour la trisomie 13 dans les grossesses singleton, avec un taux de faux positifs de 0,04 % pour les trois trisomies. Ces résultats sont nettement supérieurs à ceux des marqueurs sériques, qui ont une sensibilité de 92-94 % et un taux de faux positifs de 3-5 % pour la trisomie 21.
Les études ont été élargies à d'autres populations, y compris les grossesses singleton à faible risque et les grossesses gémellaires. Dans ces cas, une légère diminution des performances a été observée, ce qui était attendu étant donné la plus faible incidence des affections dans ces populations.
Limites du DPNI
Nature du test : dépistage, pas diagnostic
Au début de son développement, le DPNI était parfois considéré comme un test de diagnostic prénatal non invasif de la trisomie 21. Cependant, la communauté médicale est rapidement revenue sur cette définition, soulignant qu'il pouvait y avoir des résultats faussement positifs. Cette prise de conscience est née de la compréhension que l'ADN circulant dit "fœtal" provient du cytotrophoblaste, une structure placentaire distincte du fœtus. Des anomalies chromosomiques présentes dans le cytotrophoblaste peuvent ne pas être présentes chez le fœtus, et vice versa.
Le terme "diagnostic" a été remplacé par le concept de "dépistage". Un test de dépistage permet de sélectionner les individus à fort risque de porter une maladie, mais il peut donner des résultats faussement positifs ou faussement négatifs. Il est donc indispensable de confirmer un résultat positif par un test de diagnostic.
Pourquoi le dépistage ?
Le dépistage est privilégié lorsque l'incidence d'une maladie est faible et que le test de diagnostic est coûteux ou invasif. Dans le cas du diagnostic prénatal, il est réalisé à partir d'un prélèvement invasif de matériel fœtal, avec un risque de fausse couche induite. Un test de dépistage performant et non invasif permet de réduire le recours à ces procédures invasives.
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Dans un test de dépistage, il est important de définir un seuil de positivité qui équilibre le risque de faux positifs et de faux négatifs. Un seuil trop bas minimise les faux négatifs, mais augmente les faux positifs, entraînant des tests de confirmation invasifs inutiles.
Confirmation par caryotype
Un résultat positif au DPNI doit être confirmé par un caryotype sur prélèvement fœtal invasif. La ponction de liquide amniotique peut générer un délai d'attente angoissant, car elle n'est réalisable qu'à partir d'environ 15 semaines d'aménorrhée, tandis que la biopsie de trophoblaste peut être effectuée dès 11-12 semaines d'aménorrhée.
Limites techniques
L'ADN libre circulant est un mélange d'ADN provenant de cellules maternelles et de cellules placentaires. L'ensemble du génome fœtal est représenté dans cet ADN libre circulant, ce qui implique la possibilité théorique d'explorer toutes les régions connues du génome.
La majorité des tests DPNI reposent sur un séquençage de la quasi-totalité du génome et une analyse statistique basée sur le comptage moléculaire. Le nombre de fragments d'ADN provenant de chaque chromosome est compté et rapporté au nombre de séquences provenant de chromosomes de référence. Le rapport est comparé à la moyenne d'une population de référence sans anomalies chromosomiques.
La distance entre le rapport calculé et celui de la population de référence est mesurée par un calcul statistique. Ce calcul permet de conclure à la présence ou à l'absence probable d'une anomalie chromosomique. Les résultats de ces analyses statistiques dépendent de paramètres tels que la quantité d'informations obtenue par séquençage, la proportion d'ADN fœtal circulant et la taille de la région du génome présentant une anomalie.
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Ces limites techniques influencent surtout la détection d'anomalies sub-chromosomiques et celle des anomalies présentes "en mosaïque".
Limites biologiques
Les limites biologiques sont liées à l'origine placentaire de l'ADN "fœtal" circulant et à la présence d'ADN maternel dans le sang de la mère. Toute anomalie détectée peut provenir de ces différentes sources. Le mosaïcisme placentaire peut également conduire à un DPNI positif qui ne se confirme pas à l'analyse du prélèvement invasif fœtal.
En cas de DPNI positif dans une grossesse gémellaire, il n'est pas possible de savoir quel jumeau est atteint, ni même si un seul ou les deux sont atteints. Certains tests DPNI basés sur le génotypage de l'ADN permettent de distinguer les séquences d'ADN de sources différentes lorsqu'il s'agit de faux jumeaux, mais ils ne représentent qu'une minorité des tests réalisés.
La fraction fœtale, ou la proportion d'ADN placentaire par rapport à l'ADN maternel, est une autre limite biologique majeure, car elle peut être source d'échecs du test, voire de faux négatifs si elle n'est pas correctement mesurée.
Valeur prédictive positive (VPP)
La valeur prédictive positive (VPP) est le paramètre de performance qui répond à la question "que signifie un DPNI positif ?". Elle correspond au pourcentage de DPNI positifs qui seront confirmés par un test de diagnostic.
La VPP dépend des performances techniques du test, du type d'anomalie chromosomique et de son incidence dans la population dépistée. Pour la trisomie 21, elle est estimée à 92,5 % dans les grossesses singleton à risque modéré à haut et à 60 % dans les grossesses gémellaires en dépistage primaire. Pour les trisomies 18 et 13, elle est de 72,2 % et 62,5 %, respectivement, dans les grossesses singleton. Cela signifie que, lorsqu'un DPNI est positif pour la trisomie 21, le fœtus est bien atteint dans 9 cas sur 10, alors que pour les trisomies 18 et 13, il ne le sera que dans deux cas sur trois, voire un cas sur deux.
Dans le cas particulier des grossesses gémellaires avec jumeau évanescent, un DPNI positif peut ne pas être confirmé plus fréquemment que dans les autres grossesses en raison de la présence d'anomalies chromosomiques chez le jumeau évanescent.
Principes Éthiques Autour de la Décision d'Interruption de Grossesse
En France, une femme peut demander à interrompre sa grossesse dans deux cadres distincts : pour des motifs personnels (IVG, avant la fin de la 12e semaine de grossesse) ou pour un motif médical (IMG, à tout moment de la grossesse).
IVG : Interruption Volontaire de Grossesse
Une femme enceinte qui ne veut pas poursuivre sa grossesse peut demander une IVG. Elle a le droit d'être informée sur les méthodes abortives et d'en choisir une librement. L'IVG ne peut avoir lieu sans la demande et le consentement de la femme, et doit être pratiquée dans un établissement agréé.
Le médecin ou la sage-femme doit informer la patiente des méthodes médicales et chirurgicales d'interruption de grossesse, ainsi que des risques et des effets secondaires potentiels. Il doit également lui remettre un dossier-guide et lui proposer une consultation avec une personne qualifiée en conseil conjugal ou toute autre personne qualifiée.
La décision incombe à la femme et à elle seule. Elle doit confirmer sa demande par écrit après un délai de réflexion de deux jours. Si la femme est mineure non émancipée, le consentement de l'un des titulaires de l'autorité parentale doit être recherché.
Un médecin ou une sage-femme n'est jamais tenu de pratiquer une IVG, mais doit informer la patiente de son refus et lui communiquer les coordonnées de praticiens susceptibles de réaliser cette intervention.
IMG : Interruption pour Motif Médical de la Grossesse
L'IMG peut avoir lieu si la poursuite de la grossesse met en péril grave la santé de la femme, ou s'il existe une forte probabilité que l'enfant à naître soit atteint d'une affection d'une particulière gravité reconnue comme incurable au moment du diagnostic.
L'IMG ne peut être pratiquée que par un médecin, et il n'y a pas de limitation de délai. L'acceptation de la demande d'IMG incombe à l'équipe médicale, après une procédure collégiale pluridisciplinaire au sein d'un Centre pluridisciplinaire de diagnostic prénatal (CPDPN).
L'équipe pluridisciplinaire comprend au moins quatre personnes, dont un médecin qualifié en gynécologie-obstétrique, un praticien spécialiste de l'affection dont la femme est atteinte, un médecin choisi par la femme et une personne qualifiée tenue au secret professionnel.
Hors urgence médicale, la femme se voit proposer un délai de réflexion d'au moins une semaine avant de décider d'interrompre ou de poursuivre sa grossesse.
Discussion des Enjeux Éthiques
Le diagnostic prénatal (DPN) a pour but de détecter in utero chez l'embryon ou le fœtus une affection grave. Il permet aux futurs parents de choisir d'interrompre ou non la grossesse et de permettre une meilleure prise en charge médicale de la pathologie si la grossesse est poursuivie.
La loi de bioéthique encadre juridiquement le DPN et précise son objectif : prévenir ou traiter une affection d'une particulière gravité, dans l'intérêt de l'enfant à naître.
Cependant, les progrès du DPN sont plus rapides que ceux de la thérapie, ce qui conduit parfois à l'IMG en raison d'une maladie que l'enfant développera (peut-être) tardivement. Ces dossiers sont discutés dans les CPDPN, qui doivent interpréter le sens que l'on donne aux affections détectées.
Une décision de justice a confirmé l'obligation pour un médecin d'indemniser les parents d'un enfant atteint de trisomie 21 à la suite d'un défaut de diagnostic prénatal. Cette jurisprudence souligne l'importance du respect des protocoles de dépistage et d'un dialogue transparent avec les patients.
Le défaut de diagnostic prénatal peut entraîner un bouleversement majeur du quotidien des parents, tant sur le plan financier qu'organisationnel. La prise en charge des enfants porteurs de trisomie 21 conduit souvent à une réorganisation complète de la vie familiale, à la mobilisation de ressources spécifiques et à une adaptation du logement ou de l'environnement professionnel.
La loi impose aux professionnels de santé d'offrir une information complète, loyale et adaptée sur les méthodes de dépistage, les risques encourus et les issues possibles. Un défaut de diagnostic engage la responsabilité du médecin et peut ouvrir droit à l'indemnisation des parents.
L'État et les collectivités proposent des aides pour accompagner les familles impactées par un défaut de diagnostic prénatal, telles que l'allocation d'éducation de l'enfant handicapé (AEEH) et l'orientation vers les dispositifs existants par les Maisons Départementales des Personnes Handicapées (MDPH).
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