Introduction
Gilenya (fingolimod) est un médicament immunomodulateur utilisé dans le traitement de la sclérose en plaques (SEP) récurrente-rémittente. Cet article se concentre sur l'utilisation de Gilenya en pédiatrie, en s'appuyant sur les informations de l'Autorisation de Mise sur le Marché (AMM) et les recommandations des autorités de santé. Il est destiné aux professionnels de santé, aux patients et à leurs familles pour comprendre les indications, les modalités de surveillance et les risques associés à ce traitement.
Indications et Remboursement
Gilenya est indiqué en monothérapie comme traitement de fond des formes très actives de sclérose en plaques récurrente-rémittente (SEP-RR) chez les patients pédiatriques âgés de 10 ans et plus. Les patients éligibles sont ceux qui :
- Présentent une forme très active de la maladie malgré un traitement complet et bien conduit par au moins un traitement de fond de la sclérose en plaques.
- Présentent une SEP-RR sévère et d'évolution rapide, définie par au moins deux poussées invalidantes au cours d'une année, associées à une ou plusieurs lésions rehaussées après injection de Gadolinium sur l'IRM cérébrale, ou une augmentation significative de la charge lésionnelle en T2 par rapport à une IRM antérieure récente.
Médicament d'exception : Gilenya est considéré comme un médicament d'exception en raison de son coût élevé et de ses indications précises.
Prise en charge : Le remboursement de Gilenya est soumis à des conditions spécifiques, notamment une surveillance particulière effectuée par le médecin.
Stratégie Thérapeutique
Gilenya est un traitement de première ou deuxième intention pour les formes très actives de SEP-RR chez les patients pédiatriques âgés de 10 ans et plus. La Commission de la Transparence souligne la nécessité d'une surveillance rigoureuse des patients en raison du profil de tolérance de Gilenya, notamment les risques de troubles du rythme cardiaque, de convulsions et de cancer de la peau.
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Surveillance et Précautions d'Emploi
Surveillance Cardiaque
La première administration de Gilenya doit être effectuée en milieu hospitalier. Une surveillance cardiaque est essentielle, car le fingolimod peut provoquer une bradycardie (ralentissement du rythme cardiaque) et des troubles de la conduction auriculo-ventriculaire.
- Avant le traitement : Un ECG et une mesure de la pression artérielle doivent être réalisés.
- Pendant le traitement : Une surveillance continue (en temps réel) pendant les six premières heures après la première dose est nécessaire, avec des mesures horaires de la fréquence cardiaque et de la pression artérielle.
- Prolongation de la surveillance : Si la fréquence cardiaque est anormalement basse (inférieure à 45 bpm chez l'adulte, 55 bpm chez les patients pédiatriques âgés de 12 ans et plus, ou 60 bpm chez les patients pédiatriques âgés de 10 à moins de 12 ans), ou si un bloc auriculo-ventriculaire de second degré ou supérieur est observé, la surveillance doit être prolongée, au moins jusqu'au lendemain.
Bradycardie : La diminution maximale de la fréquence cardiaque est observée dans les 6 heures suivant l'administration, et la fréquence cardiaque moyenne revient généralement à sa valeur initiale en un mois. Cependant, chez certains patients, elle peut ne pas revenir à sa valeur initiale à la fin du premier mois.
Inversion de l'onde T : De très rares cas d'inversion de l'onde T ont été rapportés. Dans ce cas, il est impératif de s'assurer de l'absence de signes ou symptômes d'ischémie myocardique.
Contre-indications et précautions : Gilenya est déconseillé chez les patients présentant certains troubles cardiaques préexistants, tels que le bloc sino-auriculaire, des antécédents de bradycardie symptomatique, de syncopes à répétition ou d'arrêt cardiaque, un allongement significatif de l'intervalle QT, une hypertension artérielle non contrôlée ou une apnée du sommeil sévère.
Risque Infectieux
Gilenya possède un effet immunosuppresseur, augmentant le risque d'infections, y compris les infections opportunistes.
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- Avant le traitement : Une numération formule sanguine (NFS) récente doit être disponible. L'immunité contre la varicelle doit être évaluée, et une vaccination contre le virus varicelle-zona (VZV) est recommandée pour les patients sans antécédents de varicelle ou sans vaccination complète.
- Pendant le traitement : Des contrôles réguliers de la NFS sont recommandés, ainsi qu'une vigilance accrue face aux signes d'infection.
- Après le traitement : La vigilance quant à l'apparition d'infections doit être maintenue jusqu'à deux mois après l'arrêt du traitement.
Infections graves : Des cas graves d'encéphalite, de méningite ou de méningo-encéphalite causés par les virus herpès simplex et varicelle-zona ont été rapportés. En cas de suspicion d'infection grave, un avis spécialisé doit être sollicité.
Méningite à cryptocoques : Des cas de méningite à cryptocoques (infection fongique) ont été rapportés après environ 2 à 3 ans de traitement. Les patients présentant des symptômes compatibles avec une méningite à cryptocoques doivent faire l'objet d'une recherche diagnostique rapide.
Leucoencéphalopathie Multifocale Progressive (LEMP)
Des cas de LEMP, une infection opportuniste causée par le virus de John-Cunningham (JCV), ont été rapportés avec le fingolimod. La LEMP peut avoir une issue fatale ou entraîner un handicap sévère.
- Avant le traitement : Une IRM initiale de référence (datant de moins de 3 mois) doit être disponible. Si une sérologie JCV est réalisée, il faut tenir compte du fait que l'influence de la lymphopénie sur la précision du test de détection des anticorps anti-JCV n'a pas été étudiée chez les patients traités par fingolimod.
- Pendant le traitement : Une attention particulière doit être portée à toute lésion évocatrice de LEMP lors des IRM de routine. La réalisation d'une IRM annuelle peut être envisagée chez les patients à risque plus élevé de LEMP.
- En cas de suspicion de LEMP : Une IRM doit être réalisée immédiatement, et le traitement par fingolimod doit être interrompu jusqu'à ce que le diagnostic de LEMP soit écarté.
Syndrome inflammatoire de reconstitution immune (IRIS) : Un IRIS a été rapporté chez des patients ayant développé une LEMP et ayant arrêté le traitement par fingolimod.
Œdème Maculaire
Des cas d'œdème maculaire, avec ou sans symptômes visuels, ont été rapportés. Un bilan ophtalmologique est recommandé 3 à 4 mois après l'instauration du traitement. Le risque d'œdème maculaire est majoré chez les patients ayant des antécédents d'uvéite et chez les patients diabétiques.
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Atteinte Hépatique
Des élévations des enzymes hépatiques ont été rapportées. Des cas d'insuffisance hépatique aiguë nécessitant une transplantation hépatique et d'atteintes hépatiques cliniquement significatives ont également été rapportés.
- Avant le traitement : Des valeurs récentes des transaminases et de la bilirubine doivent être disponibles.
- Pendant le traitement : Les transaminases hépatiques et la bilirubine sérique doivent être surveillées régulièrement, notamment à 1, 3, 6, 9 et 12 mois de traitement, puis régulièrement ensuite.
Autres Risques et Précautions
- Hypertension artérielle : La pression artérielle doit être surveillée régulièrement pendant le traitement.
- Syndrome d'œdème pulmonaire aigu : Des cas rares de syndrome d'œdème pulmonaire aigu avec une étiologie inconnue ont été rapportés.
- Troubles neurologiques rares : De rares cas d'encéphalopathie postérieure réversible (PRES) et d'atrophie cérébrale inexpliquée ont été rapportés.
- Réduction du nombre de cellules sanguines : Des cas de cytopénie (réduction du nombre de cellules sanguines) ont été rapportés.
- Effets après l'arrêt du traitement : Des cas de poussée de SEP ont été rapportés après l'arrêt du fingolimod. La prudence est donc requise lors de l'arrêt du fingolimod.
- Cancers : Le risque de développer des lymphomes et autres cancers, particulièrement ceux de la peau, est augmenté. Un examen cutané est recommandé à l'initiation, puis tous les 6 à 12 mois. L'utilisation d'une protection solaire est encouragée.
- Grossesse : Le fingolimod est contre-indiqué chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas une contraception efficace. Un test de grossesse négatif doit être disponible avant l'instauration du traitement. Le fingolimod doit être arrêté 2 mois avant un projet de grossesse.
Interactions Médicamenteuses
L'utilisation concomitante de Gilenya avec certains médicaments, tels que les bêta-bloquants, les inhibiteurs calciques bradycardisants et d'autres médicaments susceptibles de diminuer la fréquence cardiaque, doit être évitée en raison du risque de bradycardie sévère. L'association avec des inducteurs puissants du CYP450 doit être réalisée avec précaution, et l'association concomitante avec le millepertuis n'est pas recommandée.
Particularités Pédiatriques
Le profil de sécurité de Gilenya chez les patients pédiatriques est similaire à celui des adultes. Cependant, des données très limitées issues de l'étude clinique sont disponibles, et les effets à long terme du traitement par fingolimod sur la croissance, la maturation sexuelle et le développement pédiatrique ne sont pas entièrement connus.
Amélioration du Service Médical Rendu (ASMR)
La Commission de la Transparence a évalué Gilenya et considère qu'il apporte une amélioration du service médical rendu mineure (ASMR IV) dans la stratégie thérapeutique en tant que traitement de fond des formes très actives de SEP-RR pour les groupes de patients pédiatriques âgés de 10 ans et plus.
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