La cholestase gravidique, une affection hépatique spécifique à la grossesse, suscite des interrogations quant à ses normes, ses risques et sa prise en charge. Cet article vise à fournir une vue d'ensemble complète de cette pathologie, en s'appuyant sur des données scientifiques et des recommandations médicales récentes.
Introduction
La grossesse est un état physiologique qui modifie les paramètres hépatiques. Cependant, toute cytolyse au cours d'une grossesse doit être considérée comme pathologique. La cholestase gravidique, bien que souvent bénigne pour la mère, peut entraîner des complications fœtales graves si elle n'est pas correctement diagnostiquée et traitée. Il est donc essentiel de comprendre les aspects clés de cette affection.
Qu'est-ce que la Cholestase Gravidique ?
La cholestase gravidique (ou cholestase intra-hépatique) correspond à une perturbation de la fabrication de la bile durant une grossesse. La cholestase ou cholestase intra-hépatique est définie par la réduction ou l’arrêt de l’écoulement de la bile. Étymologiquement, le mot cholestase vient du grec khole signifiant bile et stasis désignant l’arrêt. Pour rappel, la bile est un liquide visqueux et amer produit par le foie, qui permet la digestion des aliments et particulièrement celle des lipides. Lorsqu’une cholestase survient, les hépatocytes (cellules du foie) cessent de fonctionner et perturbent le trajet de la bile.
Prévalence et Facteurs de Risque
La cholestase gravidique est la plus fréquente des hépatopathies gravidiques. Il s’agit de la plus fréquente des hépatopathies gravidiques puisqu’elle concerne 1% des grossesses dans le monde. Sa prévalence est plus importante dans certaines zones géographiques (Amérique du Sud, Scandinavie) et est comprise entre 2 et 7 cas pour 1 000 accouchements en France. Elle augmente avec l’âge, la multiparité, les grossesses gémellaires (autour de 20 % de risques lors d’une grossesse gémellaire par exemple) et en cas d’antécédent de maladie lithiasique, probablement liée à des anomalies des transporteurs biliaires (55 %).
Parmi les facteurs de risque, on trouve la génétique. Il semblerait que la cholestase gravidique survienne surtout dans certaines régions du monde (Scandinavie, Amérique du Sud), et qu'elle soit plus fréquente au sein des femmes d'une même famille. La cholestase intra-hépatique gravidique récidive dans deux tiers des cas lors d’une grossesse ultérieure, la patiente doit en être informée. Elle peut aussi récidiver avec la prise d’une contraception orale (10%).
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Des variations nucléotidiques rares, le plus souvent hétérozygotes et faux-sens, de la séquence du gène ABCB4, codant le transporteur canaliculaire des phospholipides MDR3, également impliqué dans la cholestase intra-hépatique familiale progressive de type 3 (PFIC3) chez l’enfant et la lithiase intra-hépatique de cholestérol (low phospholipid-associated cholelithiasis, LPAC) chez l’adulte, sont observées dans près de 15 % des cas de cholestase gravidique.
Diagnostic de la Cholestase Gravidique
Le diagnostic repose sur un ensemble de critères cliniques et biologiques.
Symptômes Cliniques
La caractéristique principale (et parfois la seule), de la cholestase gravidique, ce sont des démangeaisons intenses ou prurit, sans boutons, qui sont présentes dans la quasi-totalité des cas. La cholestase gravidique doit être évoquée devant un prurit apparaissant typiquement au 3e trimestre de la grossesse (80 % des cas surviennent après la 30e semaine de gestation), plus rarement au 2e trimestre, exceptionnellement au premier. Ce symptôme, quasi constant, n’est précédé d’aucune lésion cutanée et touche l’ensemble du corps, bien qu’il prédomine aux extrémités (les pieds et les mains). Elles touchent la totalité du corps et sont accentuées sur les extrémités (les pieds et les mains). L’ictère n’est observé que dans 10 % des cas. Quand il survient, il est presque toujours précédé par le prurit. Les démangeaisons nocturnes sont très fréquentes et peuvent entraîner des insomnies.
- Antécédent de cholestase gravidique ou de cholestase sous contraceptifs.
- Prurit généralisé (notamment palmo-plantaire et tronc), parfois sévère et/ou insomniant, sans lésion cutanée identifiable.
- Nausées/vomissements.
- Syndrome polyuro-polydipsique sans diabète.
- Douleurs épigastriques ou de l'hypochondre gauche.
- Ictère.
Examens Biologiques
Lorsqu’il y a soupçon de cholestase gravidique, on réalise à la demande du médecin ou de la sage-femme, un bilan hépatique des acides biliaires et des transaminases. Pour poser le diagnostic de cholestase gravidique, une prise de sang s’impose. Ce bilan doit être fait à jeun et permet à la fois de confirmer le diagnostic et d’évaluer le degré de sévérité de la maladie. Il s’agira de doser les transaminases (enzymes chargées du transfert des molécules amines) dans le sang, ainsi que les acides biliaires.
- Augmentation des ALAT, le plus souvent entre 2 et 10 N (parfois > 10N), son absence n'élimine pas le diagnostic.
- GGT normale dans 70 % des cas.
- PAL sans intérêt (souvent augmentée au 3e trimestre).
- Bilirubine rarement augmentée.
- Acides biliaires totaux à jeun > 10 µmoles/L (ou > 19 µmoles/L sur un dosage réalisé sans respect du jeûne, non remboursé en ambulatoire ~ 32 €). Un taux sérique > 14 µmoles/L est considéré comme pathologique.
Le dosage des acides biliaires totaux à jeun permet de confirmer le diagnostic (diagnostic confirmé si supérieur à 10 micromoles par litre) et a également une valeur pronostique. Un taux supérieur à 40 micromoles par litre est un facteur de risque de complications fœtales. Un monitoring du taux des acides biliaires hebdomadaire est impératif en cas de cholestase gravidique.
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Autres Examens
- Échographie hépatique et des voies biliaires (non obligatoire en cas de cholestase gravidique typique). En échographie, au cours de la grossesse, les voies biliaires intra et extra-hépatiques ne sont pas modifiées. La vidange vésiculaire ralentit, le volume vésiculaire augmente dès le premier trimestre. Une échographie doppler abdominale doit être réalisée pour éliminer un obstacle biliaire plus fréquent en cas de grossesse, une thrombose portale ou un syndrome de Budd Chiari et rechercher des signes d’hépatopathie chronique ou de complications de certaines hépatopathies liées à la grossesse.
Diagnostic Différentiel
La cholestase gravidique est donc un diagnostic d’élimination. Le diagnostic différentiel du prurit d’une part, et des anomalies des tests biologiques hépatiques d’autre part, doit tenir compte du terme de la grossesse, des antécédents de la patiente (maladies préexistantes), de l’existence de symptômes ou signes évocateurs d’une affection gravidique spécifique, et d’un ensemble d’examens complémentaires visant à exclure des causes non liées à la grossesse, qu’elles soient préexistantes ou concomitantes.
Il est important de vérifier la disparition des anomalies cliniques et biologiques à distance de l’accouchement afin d’écarter une maladie chronique du foie sous-jacente, en particulier une cholangite biliaire primitive, une cholangite sclérosante ou une cholestase chronique liée à un déficit génétique en transporteur biliaire.
Les principales étiologies à considérer sont :
- Spécifiques à la grossesse :
- Hyperémèse gravidique (terme précoce).
- Cholestase intra-hépatique gravidique (terme tardif).
- Stéatose hépatique aiguë gravidique (terme tardif).
- Hépatopathies en contexte de pré-éclampsie (dont HELLP syndrome) (terme tardif).
- Non spécifiques à la grossesse : Anomalies isolées du bilan hépatique.
Risques et Complications
La cholestase gravidique n'est pas dangereuse pour la femme enceinte, sauf si celle-ci souffre déjà d'une maladie du foie. Dans la plupart des cas, elle ne provoque rien de plus qu'un inconfort à cause des démangeaisons, qui peuvent éventuellement mener à des insomnies ou de la fatigue. Elle se résorbe d'elle-même environ 2 à 3 semaines après l'accouchement. En revanche, cette maladie peut être très dangereuse pour le fœtus.
Risques Fœtaux
Ce sont les complications fœtales qui font la gravité de la maladie. La cholestase gravidique augmente le risque de prématurité, de souffrance fœtale et de mort fœtale in utero. Le fœtus est exposé aux acides biliaires via le sang circulant dans le cordon ombilical et le liquide amniotique.
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- Mort fœtale in utero: Elle complique 1 à 2 % des cas de cholestase gravidique.
- Accouchement prématuré: Le risque de prématurité (19 à 60%).
- Détresse fœtale: Le risque de détresse fœtale, bradycardie et de liquide amiotique méconial est augmenté. Associés à ce risque, les cas de contamination du liquide amniotique par le méconium (27 %), de détresse fœtale (22 %) ou de bradycardie fœtale (14 %) sont plus fréquents.
Le risque de complication fœtale est corrélé à la sévérité de la cholestase maternelle. Le début précoce des symptômes, l’intensité du prurit et surtout la concentration à jeun des acides biliaires sériques sont des facteurs associés à ce risque. Le pourcentage de complications fœtales est directement corrélé au taux sérique des acides biliaires. Il augmente de 1 à 2 % par µmole/L additionnel d’acides biliaires. L’augmentation du risque fœtal est significative pour des concentrations d’acides biliaires maternelles > 40 µmoles/L avec un risque de mort fœtale in utero multiplié par 2,6.
Risques Maternels
Le pronostic maternel est globalement bon. La principale complication maternelle est l’hémorragie du post-partum parfois observée dans les cas de cholestase ictérique prolongée compliquée de carence en vitamine K. Les patientes doivent être informées du risque de récidive en cas de future grossesse, mais ce risque n’est pas inéluctable (40 % à 60 %) et les récidives peuvent être de sévérité variable.
La cholestase gravidique a longtemps été considérée comme une maladie bénigne réversible n’exposant qu’au seul risque de complication fœtale pendant la grossesse. On sait maintenant qu’elle présente des associations non fortuites avec d’autres maladies, gravidiques ou non gravidiques, ayant un impact pronostique à long terme. Pendant la grossesse, la cholestase gravidique prédispose au risque de pré-éclampsie et de diabète gestationnel (risque multiplié par 3), deux maladies gravidiques associées à un sur-risque cardio-vasculaire à long terme.
Des études épidémiologiques suédoises ont pu aussi montrer que la cholestase gravidique était associée à long terme à un risque de lithiase biliaire, d’hépatite C, de cirrhose, de cancer primitif du foie, de maladies auto-immunes (en particulier diabète de type 1, thyroïdites, maladie de Crohn) et, à un moindre degré, de maladies cardiovasculaires. L’association de la cholestase gravidique à la lithiase et au cancer des voies biliaires n’est probablement pas fortuite.
Prise en Charge de la Cholestase Gravidique
Les objectifs du traitement de la cholestase gravidique sont doubles : soulager les symptômes maternels d’une part et diminuer le risque de complications fœtales d’autre part.
Traitement Médicamenteux
- Acide ursodésoxycholique (AUDC): Le traitement médical de la cholestase gravidique repose sur la prescription d’acide ursodésoxycholique. Si aucun traitement pharmacologique de fond n’est aujourd’hui formellement reconnu, les directives de l’European Association for the Study of the Liver (EASL) et celles de l’American College of Gastroenterology (ACG) sont de traiter systématiquement les patientes par acide ursodésoxycholique (AUDC) jusqu’à la délivrance à la dose de 10 à 20 mg/kg /j (10 à 15 mg/kg/j pour l’ACG) en raison des effets bénéfiques observés sur le prurit et les tests biologiques hépatiques (incluant les acides biliaires sériques) et de l’absence d’effet indésirable chez la mère et le fœtus. Ce dernier permet de diminuer les démangeaisons, mais aussi de réduire les concentrations d’acides biliaires dans le sang du cordon et dans le liquide amniotique. Il limite ainsi les effets toxiques des acides biliaires sur le fœtus, et donc les risques de prématurité et de mort fœtale.
- Autres traitements: L’administration d’antihistaminiques H1 (hydroxyzine 25 à 50 mg/j le soir) peut améliorer la tolérance au prurit, en particulier nocturne.
Surveillance Materno-Fœtale
- Surveillance hebdomadaire du dosage des acides biliaires et des transaminases.
- Surveillance materno-fœtale jusqu'à l'accouchement. Dans les cas les plus graves, et lorsque la prise d’acide ursodésoxycholique ne suffit pas au regard des analyses de sang, une hospitalisation avec des bilans hépatiques réguliers et une surveillance rapprochée du fœtus (monitoring, échographies) peuvent être nécessaires.
Accouchement
Un accouchement anticipé à 35-36 SA peut se discuter en cas de taux très élevé d'acides biliaires (notamment si > 100 µmoles/L sur un dosage non à jeun), en raison du risque de mort fœtale in utero. Le collège national français des gynécologues-obstétriciens recommande un déclenchement à partir de 36 semaines d’aménorrhée si le taux d’acides biliaires est supérieur à 100 micromoles/litre. Pour un taux compris entre 40 et 100 µmol/l, un déclenchement est discuté au cas par cas. L’acide ursodésoxycholique doit être administré lorsque la cholestase survient avant la 37e semaine d’aménorrhée, soit avant la 38e semaine de grossesse.
Le déclenchement prématuré de l’accouchement à la 37-38e semaine de gestation est une attitude assez largement partagée au sein des équipes obstétricales. Elle repose sur l’observation rétrospective d’un plus grand nombre de mort fœtale in utero au-delà de ce terme. Toutefois, sa légitimité reste controversée et il n’existe aujourd’hui aucune directive des sociétés savantes de gynécologie-obstétrique la recommandant clairement.
Suivi Post-Partum
Disparition de la cholestase et du prurit dans les 4-8 semaines suivant l'accouchement. Contrôle biologique à 3 mois du post-partum et avis spécialisé si persistance des perturbations. Le bilan hépatique doit être systématiquement contrôlé 3 mois après l’accouchement. La cholestase intra-hépatique gravidique peut être la première manifestation d’une hépatopathie cholestatique chronique et l’absence de normalisation du bilan doit faire rechercher une maladie biliaire chronique (cholangite biliaire primitive ou une cholangite sclérosante primitive) ou une autre hépatopathie ou des mutations des transporteurs biliaires.
Prévenir la patiente du risque de récidive lors des grossesses ultérieures ou en cas de prise de contraception œstro-progestative (qui n'est pas contre-indiquée, privilégier dans ce cas un faible dosage en œstrogène ± contrôler les transaminases sous contraception).
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