Introduction
Le développement embryonnaire est une période de changements complexes et coordonnés, et la formation du tube neural est une étape cruciale dans le développement du système nerveux des vertébrés. Cet article explore en détail le processus de développement du tube neural primitif chez l'embryon, en mettant en évidence les étapes clés, les mécanismes moléculaires impliqués et les conséquences des anomalies de ce processus.
Formation Initiale du Tube Neural
La Gouttière Neurale et sa Fermeture
Vers le 17ème jour après la fécondation, un sillon appelé gouttière neurale apparaît sur la face dorsale de la plaque embryonnaire. Ce sillon s'enfonce dans l'ectoblaste embryonnaire. Les bords du sillon se soudent ensuite, ce qui détermine la formation d'un tube. Ce tube neural primitif est initialement constitué de segments juxtaposés semblables, appelés neuromères. Chaque neuromère contient une cavité centrale : le canal de l'épendyme.
La paroi du tube neural est formée par la substance grise, répartie autour du canal de l'épendyme. L'extrémité antérieure du tube neural subit, au cours de son développement, 3 puis 5 dilatations, qui constitueront les différentes parties du tronc cérébral et du cerveau. Ultérieurement, un cloisonnement (septum) entraîne un dédoublement du télencéphale (5ème vésicule).
La plaque neurale et la gouttière neurale apparaissent dès le 17ème jour de la vie intra-utérine. La fermeture de la gouttière neurale intervient au début du 21ème jour. La fermeture du neuropore antérieur (future lame terminale) se produit au 26ème jour et celle du neuropore postérieur au 28ème jour. Le stade à trois vésicules se situe au début du 25ème jour, tandis que le stade à cinq vésicules commence au 32ème jour. À deux mois et demi de la vie intra-utérine, les vésicules télencéphaliques recouvrent et encerclent complètement la vésicule diencéphalique.
Neurulation : Partition de l'Ectoderme
La neurulation est une étape du développement centrée sur l’ectoderme. Au cours de cette étape, l'ectoderme se sépare en différentes parties : une partie neurale, une partie épidermique et, chez les vertébrés, une partie intermédiaire entre les deux, appelée la bordure neurale.
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Mécanismes Cellulaires et Moléculaires de la Neurulation
La dépression dans la plaque neurale qui initie la formation de la gouttière neurale dépend de la constriction apicale des cellules de la ligne médiane, qui ont un rôle moteur essentiel. Cette constriction apicale dépend des interactions entre l'actine et la myosine. Des régulateurs de l'actine et de la myosine sont nécessaires pour la fermeture de la plaque neurale.
Le régulateur du réseau d'actine p190Rho-GAP, un inactivateur de la petite GTPase Rho, est nécessaire à la neurulation. La perte de ce régulateur entraîne une exencéphalie (absence de fermeture antérieure du tube neural). De même, la perte du régulateur de l'interaction actine-myosine Shroom entraîne une augmentation de la surface cellulaire apicale dans le neuroépithélium crânien, ce qui correspond à un défaut de constriction apicale.
Des réarrangements planaires sont également nécessaires pour les mouvements de la neurulation, contribuant à rétrécir et à plier la plaque neurale. Aux stades ultérieurs de la fermeture, les cellules aux bords de la plaque neurale forment des protrusions avant l'apposition au début des événements de fusion épithéliale.
Fusion Épithéliale et Adhérences Cellulaires
Pour la dernière étape de la neurulation, où a lieu une « fusion » épithéliale, les cellules individuelles ne fusionnent pas réellement les unes avec les autres. Les cellules situées aux bords des tissus apposés forment des adhérences de novo pour créer un épithélium continu. La fermeture du tube neural implique ainsi un type particulier de fusion épithéliale, dans laquelle deux tissus distincts doivent fusionner et se remodeler : le neuroépithélium pseudostratifié et l’ectoderme de surface squameux.
La neurulation s'accompagne de changements d'adhérences cellulaires. L'ectoderme de la souris exprime initialement la E-cadhérine, mais au cours de la neurulation, la plaque neurale destinée à devenir le tube neural éteint l'expression de la E-cadhérine et exprime la N-cadhérine à la place. L'absence de N-cadhérine provoque une déformation du tube neural chez la souris.
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Conséquences des Anomalies de Fermeture du Tube Neural
L'échec de la fermeture complète du tube neural entraîne des malformations congénitales, telles que l'anencéphalie (absence de fermeture à l'avant) et le spina bifida (absence de fermeture à l'arrière). Les anomalies de fermeture du tube neural sont parmi les malformations congénitales humaines les plus courantes, affectant 1 grossesse sur 1000 dans le monde.
La fermeture du tube neural à l'extrémité antérieure (au neuropore antérieur ou céphalique) se fait généralement entre le 26ème et le 27ème jour de développement. L'absence de cette fermeture provoque l'absence de cerveau et de crâne (anencéphalie).
Comprendre les mécanismes par lesquels la plaque neurale des vertébrés se replie et fusionne pour former un tube neural fermé est d'une importance primordiale pour mieux comprendre l'origine de ces anomalies et pour développer des méthodes pour leur prévention.
Facteurs de Transcription et Voies de Signalisation
Rôle de Sox2 dans la Formation du Tube Neural
Chez tous les vertébrés étudiés à ce jour, le facteur de transcription Sox2 est un marqueur général très précoce de la plaque neurale en développement. L'expression de Sox2 commence au stade de la ligne primitive tardive (stades HH 4-4+) dans le futur territoire neuronal. Une plaque neurale morphologiquement reconnaissable ne devient visible qu'après le début de l'expression de Sox2.
Le profil d'expression complexe de Sox2 est contrôlé par plusieurs éléments régulateurs. Une analyse des régions non codantes de Sox2 dans l'embryon de poulet a révélé jusqu'à 25 enhancers distincts conservés, dont deux expliquent l'expression de ce gène dans la plaque neurale précoce. L'un de ces enhancers, nommé N2, est responsable de l'expression initiale (stade 4-4+) et est activé dans un large domaine correspondant à l'ensemble du cerveau antérieur/mésencéphale et à la majeure partie du cerveau postérieur. L'autre enhancer, N1, pilote l'expression dans la partie la plus postérieure du futur cerveau et dans la moelle épinière et il est activé un peu plus tard (autour du stade 5). L'expression de Sox2 via l'élément N1 est activée par l'action conjointe des voies de signalisation Wnt et FGF.
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PRDM1 se fixe sur le promoteur de Sox2 dans la plaque neurale spécifiquement et y est nécessaire pour éliminer les formes H3K9me3 répressives de la transcription.
L'expression ectopique de Sox2 est suffisante pour changer la destinée des futures cellules somitiques en tissu neural.
Signalisation le Long de l'Axe du Tube Neural
La plaque neurale est significativement plus large dans la région crânienne par rapport à la moelle épinière, ce qui suggère que des mécanismes distincts sont nécessaires pour la fermeture du cerveau en développement. Des signaux régionalisés produisent des destins cellulaires distincts le long de l'axe antéro-postérieur et dorso-ventral du tube neural. Les positions dorso-ventrales correspondent à des positions médio-latérales dans la plaque neurale avant la fermeture du tube neural.
Les identités neuronales à différentes positions médio-latérales dans la plaque puis dorso-ventrales dans le tube sont régulées par les protéines sécrétées Shh, Wnt et BMP, avec des niveaux élevés de Shh produisant des destins cellulaires ventraux, des niveaux modérés de Shh et de BMP produisant des destins cellulaires intermédiaires et des niveaux élevés de Wnt et BMP produisant des destins cellulaires dorsaux.
La voie de signalisation BMP dorsalise les cellules du tube neural, agissant comme un morphogène qui a une action dorsalisatrice en fonction de sa concentration et s'oppose à l'action ventralisatrice de Shh.
Les gradients de BMP/Wnt et celui de Shh établissent une polarité dorso-ventrale dans le tube neural. Les gradients de FGF/acide rétinoïque (RA) et Wnt établissent une polarité antéro-postérieure.
La Bordure Neurale et ses Dérivés
La bordure neurale, située entre le futur tube neural et le futur épiderme, donne deux types de cellules : les cellules de la crête neurale (CCN) et les cellules des placodes (pour ces dernières seulement dans la bordure neurale antérieure). Les CCN donnent naissance à la plupart des neurones et des cellules gliales du système nerveux périphérique, aux cellules de la médullosurrénale, à une grande partie du squelette craniofacial, aux mélanocytes et aux vaisseaux à la sortie du cœur.
Méthodes d'Étude du Développement du Tube Neural
Greffes Cellulaires et Marquage Cellulaire
Les greffes de cellules neurales dans l'embryon ont apporté des données fondamentales à notre connaissance du développement précoce du système nerveux. Le marquage des cellules par injection iontophorétique intracellulaire d'un colorant vital a l'avantage d'être précis, mais l'inconvénient de ne concerner qu'un nombre très limité de cellules, dont on ne peut suivre la destinée que pendant une courte période à cause de la dilution du marqueur. Les colorants lipophiles, tels que le DiI (dicarbocyanine dye), qui s'intègrent à la membrane cellulaire, ont l'avantage d'être d'un emploi facile, mais l'inconvénient de conférer un marquage peu précis et d'une durée limitée.
La Méthode des Chimères Caille-Poulet
Une méthode performante pour l'étude des migrations cellulaires chez l'embryon d'oiseau a été mise au point par Nicole Le Douarin en 1969. Elle consiste dans l'association de cellules de deux espèces d'oiseau proches sur le plan taxonomique, la caille et le poulet. Les cellules de ces deux espèces sont identifiables dans les embryons chimères ainsi construits, grâce à la structure de leur noyau interphasique ou par le moyen d'anticorps ou de sondes nucléiques spécifiques de l'une ou l'autre espèce.
L'application de la méthode des chimères caille-poulet à l'étude de la mise en place des ébauches embryonnaires chez les vertébrés amniotes a été décrite par Gary Schoenwolf. Cette information est très intéressante, car elle permet de connaître les transformations morphogénétiques qui affectent les territoires embryonnaires précoces et sculptent ainsi la forme des organes et du corps, spécifique de chaque espèce vivante. Elle permet ensuite d'aborder l'étude des mécanismes responsables de la morphogenèse et des gènes qui la contrôlent.
Étude de la Plasticité du Neuroépithélium
Les travaux de Marion Wassef portent sur un autre aspect de la plasticité du neuroépithélium, au stade où l'ébauche de l'encéphale se présente sous la forme de vésicules céphaliques (pro-, més, et rhom-bencéphale), préfigurant les différents segments antéropostérieurs du cerveau futur. Elle essaie de comprendre les lois qui sous-tendent l'expression du gène Wnt-1 codant pour un facteur de croissance, dont le rôle est encore mal compris.
Dans le mutant swaying, qui exprime une forme tronquée de Wnt-1, la limite mésencéphalo-métencéphalique est moins nette et on retrouve des cellules du mésencéphale, marquées par le gène Otx2, dans le métencéphale et vice-versa.
Développement du Système Nerveux Périphérique et Central
Différenciation des Cellules Gliales
Les cellules gliales qui composent le SNP (cellules de Schwann et cellules satellites des ganglions nerveux) sont radicalement différentes de celles qui constituent le SNC (astrocytes, oligodendrocytes et cellules microgliales). Néanmoins, il est important de noter que les axones périphériques peuvent provenir de cellules du SNC (ex : motoneurones) ou que des axones de cellules périphériques peuvent cheminer dans le SNC (ex : axones sensitifs issus des cellules des ganglions de la racine dorsale).
Ainsi des anomalies des régions centrales peuvent donner des signes cliniques généralement associés à des anomalies du SNP (l'exemple typique est l'atteinte de la corne ventrale de la moelle spinale qui génère un déficit moteur de type périphérique).
Origine et Migration des Neurones Périphériques
Les motoneurones périphériques, comme les neurones végétatifs de projection issus de la moelle spinale, naissent dans le tube neural. Leurs axones grandissent et quittent le tube, ils forment alors la racine ventrale des nerfs spinaux. Ces axones ne peuvent migrer qu'au niveau du sclérotome issu de l'hémisomite rostral. Le sclérotome issu de l'hémisomite caudal est imperméable pour la croissance des axones. De ce fait, les neurones de projection du système nerveux périphérique, même s'ils sont produits tout au long de l'axe antéropostérieur, forment des racines distinctes séparées les unes des autres.
Les ganglions du SNP sont générés par des cellules issues du toit du tube neural. Ce toit subit une transformation radicale : certaines de ses cellules s'engagent dans un processus de transition épithéliomésenchymateuse. Elles peuvent migrer selon trois voies : la voie sous-ectodermique, la voie somitique et la voie ventrale.
Développement du Cervelet
Le cervelet dérive du tube neural et plus précisément du premier rhombomère (c.-à-d. la région la plus rostrale du métencéphale). Il est initialement présent sous la forme de deux ébauches séparées par la ligne médiodorsale. La polarité antéropostérieure initiale de ces ébauches correspond à la future polarité médiolatérale du cervelet.
Le tube neural de la région rhombomérique se déforme à la suite du développement de l'ébauche du 4e ventricule qui prend la forme d'un losange. Cette déformation conduit à une bascule des ébauches cérébelleuses, leurs régions initialement rostrales devenant plus médianes. L'évolution de ce mouvement morphogénétique conduit à la fusion des régions médianes.
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