Introduction
Les avancées en génétique médicale offrent des perspectives considérables pour le diagnostic prénatal et le suivi postnatal de diverses affections. Cependant, ces progrès soulèvent également des défis importants en matière de conseil génétique, d'interprétation des résultats et de prise en charge des patients. Cet article explore plusieurs aspects de ces défis et perspectives, en se basant sur des études récentes menées en France et à l'étranger.
Cardiopathies Congénitales : Diagnostic Prénatal et Implications Postnatales
Les cardiopathies congénitales (CC) sont les malformations les plus fréquemment détectées en anténatal, affectant environ 1 % des nouveau-nés. Bien que souvent isolées et multifactorielles, une cause génétique est identifiée dans environ 40 % des cas, incluant des aneuploïdies, des variations du nombre de copies (CNV) ou des anomalies monogéniques. L'identification d'une étiologie génétique en prénatal est essentielle pour clarifier le pronostic, orienter la prise en charge postnatale et préciser le conseil génétique.
Une étude menée au CHU Sainte-Justine a évalué la performance des tests génétiques prénataux basés sur le phénotype pour identifier les cas où une étiologie syndromique est en cause. L'analyse rétrospective de 152 dossiers de patientes référées pour une suspicion de CC fœtale a révélé un taux de diagnostic global de 10 % d’aneuploïdies, 5 % de CNV et 3,6 % de causes monogéniques.
Cependant, la révision des données post-natales a montré que 23 % des enfants avaient une atteinte neurodéveloppementale significative, dont 17,5 % parmi ceux considérés comme isolés en prénatal. De plus, 39 % des cas jugés isolés en prénatal se sont révélés syndromiques en post-natal, et 19 % présentaient une atteinte extra-cardiaque sévère non détectée à l’échographie.
Ces résultats soulignent les limites du phénotypage anténatal et la nécessité d’un conseil prénatal nuancé, même en présence d’une CC isolée. Ils mettent également en évidence la nécessité d’un suivi des nouveau-nés avec CC vu le risque d’autres anomalies associées, notamment du neurodéveloppement pouvant être secondaire à la CC elle-même ou indicatrice d’un syndrome génétique sous-jacent.
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Diagnostic Prénatal et Pré-Implantatoire des Maladies Cardiaques Héréditaires
Les maladies cardiaques héréditaires, telles que les cardiomyopathies et les troubles du rythme ou de la conduction, exposent à un risque de mort subite et/ou d’insuffisance cardiaque. Leur transmission génétique, très majoritairement autosomique dominante, confronte les couples porteurs à des choix complexes en matière de projet parental. Le diagnostic prénatal (DPN) et le diagnostic pré-implantatoire (DPI) constituent deux options médicales permettant de prévenir la transmission de ces pathologies.
Une analyse rétrospective des données nationales collectées par l’Agence de la biomédecine a été réalisée sur la période 2009-2023 pour le DPN et 2013-2023 pour le DPI. Les résultats montrent une augmentation significative du recours à ces techniques au cours des dernières années, bien que les nombres absolus restent faibles au regard de la prévalence élevée des maladies cardiaques héréditaires. Entre 2009 et 2023, 59 DPN ont été réalisés pour une maladie cardiaque isolée, dont 39 % ont révélé que le fœtus était porteur. Concernant le DPI, 91 demandes ont été déposées entre 2013 et 2023, dont 58 acceptées.
Expérience du Centre de DPI de Strasbourg
Le diagnostic préimplantatoire (DPI) est autorisé en France depuis 1994. Le centre de DPI de Strasbourg a été l’un des premiers à débuter cette activité en 1999. La loi française réglemente strictement le DPI qui ne peut rechercher que l’anomalie héritée des parents, ou d’un ascendant immédiat, qu’elle soit moléculaire ou cytogénétique.
Au cours des années, le centre a dû s’adapter à de nombreux changements et défis techniques et légaux. L’organisation et l’activité de DPI ont pu progresser grâce aux évolutions scientifiques en embryologie et en génétique. Entre octobre 1999 et octobre 2024, 2909 dossiers ont été ouverts, 3424 cycles ont débuté aboutissants à 3210 ponctions d’ovocytes et 2740 biopsies.
Dépistage des Anomalies Chromosomiques Fœtales : Optimisation des Marqueurs Sériques Maternels
Les marqueurs sériques maternels (MSM) sont utilisés en première intention dans de nombreux pays pour le dépistage des anomalies chromosomiques fœtales. Une étude rétrospective portant sur 90 patientes ayant consulté au service de génétique de l’Hôpital Charles Nicolle de Tunis pour des MSM pathologiques a révélé un taux global de faux positifs de 93,3 %.
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En Tunisie, l’absence d’un accès large au DPNI impose l’optimisation des seuils de risque des MSM pour l’indication de l’étude du caryotype fœtal et l’insistance sur l’approche combinée (échographie + MSM). Par ailleurs, des MSM anormaux avec caryotype normal doivent alerter sur la possibilité d’autres anomalies.
Tests Non Invasifs et Trisomie 21 : Alternatives à l'Analyse par ACPA
En France, il est recommandé de proposer un prélèvement invasif aux femmes ayant un risque combiné au 1er trimestre supérieur à 1/50 pour la trisomie 21. Toutefois, avec l'émergence des tests non invasifs reposant sur l’analyse de l'ADN libre circulant du génome entier, la place des examens invasifs dans cette population à haut risque est désormais discutée.
Une étude rétrospective comprenant 163 femmes ayant un dépistage combiné de la trisomie 21 au 1er trimestre à un haut risque (>1/50) sans hyper clarté nucale ni anomalie échographique au 1er trimestre, et qui ont bénéficié d’un prélèvement invasif avec une CGH array à la maternité de Necker Enfants Malades entre 2017 et 2023, a révélé que toutes les anomalies de mauvais pronostic sur le plan neuro-développemental auraient pu théoriquement être détectées par le test non invasif.
De ce fait, les tests d'ADN libre circulant génome entier pourraient être une alternative à l'analyse par ACPA chez les femmes dont les grossesses sont à haut risque isolé de T21.
Syndrome Blépharochéilodonte : Importance de l'Exome Prénatal
Le syndrome blépharochéilodonte (BCDS) est une maladie rare et multisystémique, caractérisée par une fente labiale et/ou palatine (CLP), des anomalies des paupières et dentaires. Il est lié à des variants pathogènes hétérozygotes identifiés dans deux gènes : CDH1 et CTNND1.
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Une collaboration européenne a permis de rassembler 25 cas, dont 13 porteurs d’un variant de CDH1 et 12 de CTNND1. Des anomalies prénatales ont été observées dans 58 % des cas, le plus souvent des CLP. Les formes de BCDS liées à CDH1 et CTNND1 représentent des syndromes proches mais distincts. Nos résultats soutiennent la réalisation d’un exome prénatal en cas de CLP. Ils recommandent un dépistage systématique d’un trouble thyroïdien à la naissance, associé à un bilan cardiaque, une échographie abdominale et un examen clinique pelvien approfondi.
Syndrome Nail-Patella : Anomalies du Génome Non Codant
Le syndrome Nail-Patella (NPS) est une maladie rare causée par l'haploinsuffisance ou la perte de fonction du gène LMX1B, caractérisée principalement par des anomalies squelettiques, une atteinte rénale et ophtalmologique, avec une expressivité variable.
Des études récentes ont montré que des anomalies du génome non codant peuvent avoir un impact tissu-spécifique sur l’expression du gène, à l’origine de formes incomplètes du syndrome, mais également modifier son mode héréditaire classique. Alors qu'environ 95 % des individus atteints de NPS sont porteurs de variants pathogènes hétérozygotes dans les régions codantes du gène LMX1B, des altérations non codantes expliquent l’impasse diagnostique dans les autres cas.
Variants Pathogènes de RNU4ATAC et Phénotypes Atténués
En 2011, des variants pathogènes bi-alléliques de RNU4ATAC, ont été identifiés chez des patients atteints de nanisme microcéphalique ostéodysplasique primordial de type 1 (MOPD1), ou syndrome de Taybi-Linder (TALS). Par la suite, des mutations de ce gène ont également été associées aux syndromes de Roifman (RFMN) et de Lowry-Wood (LWS), ainsi qu’à une forme chevauchante avec une ciliopathie, le syndrome de Joubert.
Grâce à un appel à collaboration national (AnDDI-Rares) et européen (ERN-ITHACA), 67 nouveaux patients et 17 nouveaux variants ont été identifiés. Certains patients présentent des phénotypes atténués ou atypiques, parfois associés à de nouveaux variants.
Syndrome de Goltz et Variants du Gène PORCN
Le gène PORCN est responsable du syndrome de Goltz ou Hypoplasie dermique en aires (MIM 305600). Ce syndrome rare se caractérise par un spectre d’anomalies du développement associant une atteinte cutanée caractéristique, des anomalies oculaires, squelettiques, dentaires et des extrémités ainsi qu’une asymétrie. De transmission autosomique dominante liée à l’X, le syndrome de Goltz est considéré comme létal in utero chez les hommes, sauf très rarement en présence d’un variant de novo en mosaïque.
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