Le développement des terminaisons nerveuses au cours de l'embryogenèse est un processus complexe et finement orchestré, essentiel à la mise en place d'un système nerveux fonctionnel. Ce processus implique une série d'étapes coordonnées, allant de la formation du tube neural à la différenciation et à la migration des neurones, en passant par la synaptogenèse et la myélinisation.
Organisation du Système Nerveux des Vertébrés
Le système nerveux, présent dans toutes les régions du corps, est l'un des plus importants moyens de communication de l'organisme. Il permet d'interagir en adéquation avec le monde qui nous entoure, de respirer, de se déplacer, et régie de nombreuses autres fonctions. De plus, le système nerveux est également composé de neurones qui produisent et libèrent des hormones, constituant ainsi le système neuro-endocrinien. Un exemple est la production de l'hormone antidiurétique (ADH) par certains neurones hypothalamiques.
D'un point de vue structurel, le système nerveux des vertébrés se divise en deux parties principales :
- Le système nerveux central (SNC), ou névraxe, comprend l'encéphale et la moelle épinière, structures protégées par la boite crânienne et la colonne vertébrale. Il constitue le centre de régulation et d'intégration du système nerveux.
- Le système nerveux périphérique (SNP) correspond à la partie du système nerveux située à l'extérieur du SNC. Il forme une voie de communication entre les différentes régions du SNC et les nombreux systèmes de l'organisme.
Cette distinction repose sur des considérations d'ordre embryologiques. L'observation des transformations du tube neural, au cours du développement embryonnaire, facilite la compréhension de la terminologie associée aux divisions structurales de l'encéphale et la disposition des structures cérébrales adultes. Les cinq vésicules qui constituent le plan d’organisation fondamental de l’encéphale des vertébrés se mettent en place très tôt.
Étapes Précoces du Développement Embryonnaire et Neurulation
Tous les vertébrés passent par des stades de développement comparables après la fécondation. On assiste d'abord à la segmentation de l'œuf, où l'augmentation du nombre de cellules aboutit à une structure de type blastula. Ensuite, la gastrulation met en place les trois feuillets embryonnaires grâce à des mouvements cellulaires importants.
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La mise en place du système nerveux débute lors de la neurulation. Ce processus voit un épaississement de l’ectoderme dans la partie dorsale de l’embryon délimiter la future plaque neurale. Sous l'influence de mouvements morphogénétiques, cette plaque se referme sur elle-même pour créer le tube neural, à l'origine de l'ensemble du système nerveux.
L'induction du tissu nerveux à partir de l'ectoderme est sous la dépendance de signaux inhibiteurs. Chez l'embryon de vertébré, la voie de signalisation impliquant les facteurs BMP/GDF induit la différenciation de l'ectoderme en épiderme. Lors de la gastrulation, le centre organisateur de Spemann libère des facteurs comme noggin, chordin et follistatin qui neutralisent cette voie de signalisation, entraînant la différenciation de l'ectoderme en tissu neural.
Développement de l'Encéphale
Le développement de la partie rostrale du tube neural, à l'origine de l'encéphale, est particulièrement complexe. Dès sa formation, l'extrémité rostrale du tube neural se développe plus rapidement que son extrémité caudale. La partie antérieure du tube neural est à l'origine de la formation de l'encéphale et la partie postérieure de la moelle épinière. Les premières étapes de la mise en place de l'encéphale au cours du développement embryonnaire sont similaires pour toutes les espèces appartenant au groupe des vertébrés.
Chez les mammifères, un trait évolutif majeur est l'extraordinaire développement du cortex, qualifié de néocortex, associé à l’hypertrophie des hémisphères cérébraux. Ce phénomène est responsable de changements marqués au cours de l'embryogenèse. À partir du stade cinq vésicules, les deux renflements émergeant du télencéphale, et qui formeront les hémisphères cérébraux, vont dans un premier temps se projeter vers l'avant. Puis, confrontés au manque d’espace, ces hémisphères poursuivent leur croissance vers l’arrière et les côtés.
Formation du Cerveau In Utero
La formation du cerveau in utero est un processus complexe et finement régulé qui commence dès les premières semaines de grossesse et continue jusqu’à l’âge adulte, aux alentours de 25 ans. C’est au cours de cette période que le cerveau se dessine : les structures cérébrales se forment et les premières connexions neuronales se mettent en place.
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Environ 3 semaines après la fécondation, l’embryon est un amas de cellules sphériques organisé en trois couches. Certaines cellules, sous l’exposition de molécules particulières, s’orientent vers un destin neuronal. C’est-à-dire qu’elles seront uniquement capables de former le tissu nerveux et de donner naissance aux neurones ou cellules gliales. Ces cellules sont issues d’une des couches de l’embryon et forment ce qu’on appelle la plaque neurale.
Après la fermeture du tube neural qui se déroule aux environs de la 4ème semaine, l’organisation primaire du système nerveux central se met en place selon l’axe antéro-postérieur du tube. La partie antérieure du tube deviendra le cerveau antérieur, qui comprend les hémisphères cérébraux, le thalamus et l’hypothalamus et les ganglions de la base. Les cellules situées au centre deviendront le mésencéphale, une structure jouant un rôle important dans les réflexes visuels et auditifs. La partie la plus à l’arrière du tube donnera naissance au rhombencéphale composé du bulbe rachidien, du pons et du cervelet.
Prolifération, Migration et Différenciation des Neurones
Les futurs neurones commencent à se multiplier très tôt pour occuper l’espace dans le cerveau en devenir. Leur vitesse de multiplication atteint jusque 4000 à 5000 neurones par seconde. Ils naissent dans la partie la plus interne du tube appelée « la zone ventriculaire », car cette zone deviendra par la suite les ventricules du cerveau, à savoir les cavités internes du cerveau dans lesquelles circule le liquide céphalorachidien.
Les neurones tout juste produits voyagent jusqu’à leur destination finale. Cette migration est essentielle pour la formation des circuits neuronaux complexes qui sous-tendent les fonctions cognitives et comportementales de l’enfant. Les neurones migrent selon un sens inversé, à savoir que les plus anciennes cellules se retrouvent dans la couche la plus profonde du cortex et les plus récentes dans les couches externes.
Une fois arrivé à destination, le neurone se différencie selon sa localisation dans le cerveau, c’est-à-dire qu’il se spécialise pour remplir des fonctions spécifiques. Le neurone doit ensuite communiquer avec les neurones avoisinants par l’intermédiaire de connexions chimiques ou électriques : les synapses. Pour cela il va développer des axones, et des dendrites. Ce processus nommé synaptogénèse est extrêmement important pour la formation des circuits neuronaux, créant les premières activités cérébrales.
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Apoptose et Myélinisation
Au cours du développement, de nombreuses cellules neurales (neurones ou cellules gliales) sont produites en surplus. Ces cellules seront éliminées par un processus de mort cellulaire programmée appelé apoptose. Il s’agit d’un mécanisme physiologique qui permet « d’affiner » les circuits neuronaux en développement. Environ la moitié des neurones produits meurent par apoptose.
A noter que jusqu’au stade de la synaptogenèse, les étapes du développement du cerveau sont largement déterminées par les gènes. Le dernier processus impliqué dans le développement du cerveau est appelé myélinisation. Au bout de trois mois de gestation, le cerveau subit une croissance rapide et sa taille est multipliée. À ce stade, le cerveau antérieur se développe plus rapidement que les autres régions. Vers six mois, le cortex cérébral commence à se séparer en lobes qui se spécialiseront par la suite pour effectuer des fonctions spécifiques. Le cortex devient la structure prédominante. Au cours du deuxième trimestre (aux environs de la 25ème semaine de gestation), les six couches du cortex sont complètes. Toutefois, le cortex commence à être fonctionnel à partir de la fin du troisième trimestre.
Développement des Fonctions Cérébrales et Influences Environnementales
Les fonctions cérébrales ne se développent pas au même rythme. Ainsi les fonctions sensorimotrices, c’est-à-dire impliquant les sens et sensations ainsi que les activités motrices sont les premières à être fonctionnelles. L’apparition des premières connexions vers la 7ème semaine de grossesse permet au fœtus de se mouvoir de manière spontanée et visible par ultrasons. Toutefois, le cortex n’étant pas encore mature, ces mouvements ne sont pas volontaires à ce stade.
Les sens commencent à se développer dès la huitième semaine, avec la sensibilité au toucher, puis peu après l’odorat se développe également. Ensuite place au goût, à l’ouïe et la vue. Le bébé peut alors bouger, entendre, goûter au liquide et ressentir les pressions exercées de l’extérieur. Une étude montre que le fœtus va se mouvoir en réaction aux sons environnant dès le début du deuxième trimestre.
Ces premières fonctions correspondent aux régions cérébrales qui se développent plus rapidement et qui sont responsables du traitement des stimuli externes, tels que les sons et les mouvements. Ces régions sont également les premières à être recouvertes de myéline.
Le développement du cerveau in utero est influencé par de nombreux facteurs environnementaux, tels que la nutrition maternelle, le stress maternel, l’exposition à des toxines, des inflammations ou encore la consommation d’alcool et de drogues. Par exemple, la prise d’alcool et de drogue serait impliquée dans une mauvaise migration neuronale. Si le développement du cerveau est perturbé lors de la grossesse, cela peut entraîner des conséquences sévères sur le fonctionnement du cerveau à long terme. Certains troubles neurodéveloppementaux comme l’épilepsie sont associés à des anomalies dans la migration neuronale : les cellules ne se trouvent pas à leur place. Des études ont également suggéré que l’autisme pourrait être lié à des dysfonctionnements dans la synaptogénèse ou dans la formation des différentes couches du cortex, bien que les causes exactes ne soient pas encore claires. Ces perturbations sont largement influencées par des stimuli environnementaux.
Rôle des Neurones à GnRH-1 et Syndrome de Kallmann
L’infertilité est une affection touchant plusieurs millions de couples à travers le monde. Les experts prévoient un doublement de l’infertilité en Europe pour la prochaine décennie. Par conséquent, il y a un besoin urgent d’élucider les voies cellulaires et moléculaires et, en particulier, les mécanismes neuroendocrines impliqués dans la fonction de reproduction.
Le déclenchement de la puberté est contrôlé dans le cerveau par un réseau de neurones hypotalamiques conduisant à la sécrétion de gonadotropin-releasing hormone (GnRH-1). Pendant le développement post-natal, différents signaux sont intégrés par le cerveau permettant l’initiation de la maturation sexuelle. Cependant, les événements moléculaires contrôlant l’activation des neurones à GnRH-1 à ce moment précis demeurent un mystère biologique majeur non élucidé.
La particularité des neurones à GnRH-1 réside dans le fait que, contrairement aux autres cellules neurosécrétrices émanant du neuroépithelium du troisième ventricule, ils naissent dans l’épithelium olfactif et par la suite migrent dans la région septale pour atteindre leur destination finale dans l’hypothalamus. Cela est vrai pour tous les mammifères dont l’espèce humaine. Certains troubles de la reproduction chez l’Homme, comme l’hypogonadisme hypogonadotrope (HH), sont associés à la perturbation de la migration des neurones à GnRH-1 ou de la sécrétion normale de la GnRH-1. Cela souligne l’importance de l’identification des gènes candidats cruciaux pour les développement du système à GnRH-1.
Le syndrome de Kallmann (KS) est un trouble neurodéveloppemental héréditaire défini par l’association d’un hypogonadisme hypogonadotrope, causé par une insuffisance en gonadotropin-releasing hormone (GnRH-1), et un déficience dans l’olfaction (anosmie ou hyposmie), relatif à un développement anormal du système olfactif périphérique (nerfs olfactifs et bulbes olfactifs). Les études histopathologiques de fœtus avec agénésie du bulbe olfactif ont montré que le phénotype reproductif du KS résulte d’une interruption prématurée des fibres nerveuses olfactives, voméronasales et terminales dans la région fronto-nasale interrompant la migration des cellules neuroendocrine à GnRH-1.
Chez les mammifères, la fonction de reproduction est sous le contrôle du peptide hypothalamique GnRH-1. De façon semblable aux neurones olfactifs, les neurones qui sécrètent la GnRH-1 ont pour origine embryonnaire les placodes olfactives qui sont les structures à l’origine de l’épithélium olfactif. Au cours du développement normal, les neurones olfactifs envoient leurs axones dans le bulbe olfactif, et les neurones à GnRH-1 utilisent ces derniers pour migrer du nez vers le cerveau. Des anomalies dans ce processus migratoire entrainent une perte de la fonction de reproduction comme on peut l’observer chez les patients atteints du syndrome de Kallmann (KS) qui est une maladie génétique causant une anosmie (perception des odeurs réduite ou absente) et un hypogonadisme (absence de développement des gonades). Jusqu’alors, seuls 30% des cas de KS sont associés à des mutations de gènes connus, ce qui suggère que d’autres voies génétiques liées à cette maladie restent à découvrir.
Même si de nombreux progrès ont été réalisés ces 15 dernières années dans le domaine de la neuroendocrinologie développementale, l’élaboration de nouvelles stratégies thérapeutiques pour remédier aux troubles de la reproduction requière l’identification des molécules qui orchestrent la migration et la différentiation des neurones à GnRH-1.
Étude des Migrations Cellulaires et Chimères Embryonnaires
Les greffes de cellules neurales dans l’embryon ont apporté des données fondamentales à notre connaissance du développement précoce du système nerveux. Les migrations accomplies par les cellules dans l’embryon sont difficiles à suivre, car elles se produisent en général à des stades où les cellules migrantes sont encore indifférenciées et ne se distinguent pas de celles des tissus, tout aussi indifférenciés, au sein desquels elles se meuvent.
Diverses méthodes sont utilisées dans ce but, qui présentent les unes et les autres des avantages et des inconvénients. Le marquage des cellules par injection iontophorétique intracellulaire d’un colorant vital a l’avantage d’être précis, mais l’inconvénient de ne concerner qu’un nombre très limité de cellules, dont on ne peut suivre la destinée que pendant une courte période à cause de la dilution du marqueur. Les colorants lipophiles, tels que le DiI (dicarbocyanine dye), qui s’intègrent à la membrane cellulaire, ont l’avantage d’être d’un emploi facile, mais l’inconvénient de conférer un marquage peu précis et d’une durée limitée. L’utilisation de virus portant un gène “reporter”, tels que Lac Z codant pour l’enzyme β-galactosidase, qu’on peut mettre en évidence dans les cellules infectées par une réaction cytochimique simple, a apporté des résultats intéressants pour l’étude des lignages cellulaires dans le système nerveux des mammifères, dont l’accès est difficile au cours de la vie embryonnaire.
L’embryon d’oiseau, très proche de celui des mammifères, se prête particulièrement bien à l’étude de la morphogenèse et de l’organogenèse par son accessibilité dans l’œuf pendant toute la durée du développement embryonnaire. Une méthode performante pour l’étude des migrations cellulaires chez l’embryon d’oiseau a été mise au point par Nicole Le Douarin en 1969. Elle consiste dans l’association de cellules de deux espèces d’oiseau proches sur le plan taxonomique, la caille et le poulet. Les cellules de ces deux espèces sont identifiables dans les embryons chimères ainsi construits, grâce à la structure de leur noyau interphasique ou par le moyen d’anticorps ou de sondes nucléiques spécifiques de l’une ou l’autre espèce.
L’application de la méthode des chimères caille-poulet à l’étude de la mise en place des ébauches embryonnaires chez les vertébrés amniotes a été décrite par Gary Schoenwolf (université de Utah, États-Unis). Cette information est très intéressante, car elle permet de connaître les transformations morphogénétiques qui affectent les territoires embryonnaires précoces et sculptent ainsi la forme des organes et du corps, spécifique de chaque espèce vivante. Elle permet ensuite d’aborder l’étude des mécanismes responsables de la morphogenèse et des gènes qui la contrôlent.
Plasticité du Système Nerveux et Gènes Homéotiques
Les recherches de génétique du développement poursuivies chez la drosophile ont montré que certains gènes codant pour des facteurs de transcription ont un rôle crucial dans le développement car, en régulant l’activité spatio-temporelle d’autres gènes, ils contribuent à l’établissement du plan d’organisation du corps de l’embryon, puis de l’adulte. Parmi eux, les gènes homéotiques (gènes HOM-C) de la drosophile sont particulièrement intéressants. Les travaux d’Ed Lewis ont montré que, chez la mouche, ils déterminent l’identité des segments et de leurs appendices. Ils se lient à des séquences spécifiques de divers gènes par une partie très conservée de leur molécule, l’homéodomaine, constitué de 60AA, eux-mêmes codés par une séquence nucléique appelée homeobox. Ce motif est retrouvé chez pratiquement tous les êtres vivants.
Microglie et Développement du Système Nerveux
Les cellules microgliales sont les macrophages résidents du système nerveux central (SNC). Elles représentent environ 10 % des cellules gliales du cerveau. Ce comportement de surveillance leur permet de détecter toute altération de leur environnement immédiat. En réponse à une situation pathologique, ces cellules vont rapidement proliférer et s’activer pour adopter un phénotype analogue à celui des macrophages activés. Elles sont alors capables d’éliminer les débris cellulaires (fonction macrophagique), et de sécréter des facteurs immunorégulateurs (cytokines) et des facteurs de croissance. Cependant, si leur activation persiste, elles peuvent aussi avoir un rôle néfaste pour les autres cellules du SNC en sécrétant des cytokines pro-inflammatoires et des facteurs cytotoxiques.
La présence de ces cellules dans le SNC embryonnaire est connue depuis les années 1930, mais leur processus d’invasion et leur rôle dans le développement précoce du SNC commencent seulement à être élucidés. L’origine extra-embryonnaire de la microglie a été confirmée par Kierdorf et al. S’appuyant sur un ensemble sophistiqué de souris transgéniques, ces auteurs ont pu montrer que les cellules progénitrices de la microglie correspondaient à des précurseurs érythromyéloïdes présents dans le sac vitellin dès le 8e jour de gestation. Ils ont, par ailleurs, identifié deux facteurs de transcription, PU.1 et IRF8 (interferon regulatory factor 8), qui se sont révélés indispensables pour le développement des cellules microgliales, IRF8 agissant en amont de PU.1.
Les cellules microgliales envahissent le SNC à des stades précoces du développement embryonnaire. Il a fallu attendre la fin des années 2000 pour avoir une vision claire du processus d’invasion du SNC par la microglie. Des macrophages immatures sont observés autour du parenchyme neural vers le 9,5e-10,5e jour après la fertilisation (E9,5-E10,5), qui forment probablement un réservoir de cellules microgliales. Au niveau spinal, des macrophages immatures sortent du tractus artériel primitif dès E10,5-E11,5 et migrent à la périphérie de la moelle épinière. Ces macrophages immatures interagissent avec les cellules endothéliales du plexus vasculaire périneural dès E11,5, et prolifèrent avant et pendant leur entrée dans le parenchyme.
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