Introduction
La maladie de Rendu-Osler (MRO) est une maladie génétique vasculaire rare caractérisée par une néo-angiogenèse dérégulée, conduisant à des épistaxis anémiantes et parfois associées à des malformations artério-veineuses (MAV) pulmonaires, hépatiques ou cérébrales. Cette pathologie est également associée à une lymphopénie T inexpliquée. Les lymphocytes T angiogéniques (Tang) participent à l’angiogenèse physiologique, notamment via la sécrétion de VEGF et des interactions avec les précurseurs endothéliaux circulants (PEC). L’objectif de cette étude est d’étudier l’implication des Tang au cours de la MRO.
Patients et méthodes
Les patients atteints de MRO confirmée génétiquement ont été prospectivement inclus lors de leur suivi habituel. Le score de sévérité des épistaxis (ESS), la présence de MAV, le traitement martial en cours, le taux d’hémoglobine et de ferritine ont été recueillis. Les sujets présentant une pathologie impliquant l’immunité (infection, maladie auto-immune, cancer) ou traités par des molécules modulant l’angiogenèse ou l’immunité (y compris l’acide tranexamique et le bevacizumab) ont été exclus. Les Tang circulants (CD3+CD31+CXCR4+), leurs sous-types et les PEC (CD45-CD34+CD31+CD133+) ont été quantifiés par cytométrie de flux à partir d’échantillons sanguins. Les capacités de production de VEGF par les Tang ont été évaluées par marquage intra-cytoplasmique après 4h de stimulation par PMA-Iodomycine.
Résultats
Dix-neuf patients et 10 sujets contrôles ont été inclus avec un âge médian de 50,8 ans et un sex-ratio de 15/14. Le gène de l’endogline était muté chez 10 patients et celui d’ALK1 chez 9 patients. Douze patients recevaient un traitement martial, 9 avaient une atteinte pulmonaire et 5 une atteinte hépatique de la MRO. Les taux médians d’hémoglobines, de ferritine et le score de sévérité des épistaxis (ESS) étaient respectivement de 13,7g/dl, 31μg/l et 2,32 chez les patients MRO.
Une augmentation significative de la proportion de Tang était observée chez les patients MRO (médiane : 43 % vs 26 %, p=0,0345), reposant essentiellement sur les Tang CD8+ (médiane : 73 % vs 37 %, p=0,0093), contrastant avec une lymphopénie T totale (médiane : 1057/mm3 vs 1522/mm3, p=0,0185). La proportion de Tang secrétant du VEGF était significativement plus importante chez le patients MRO (médiane : 78 % vs 41 % p=0,0389). La fréquence des PEC était également significativement augmentée (médiane : 0,089 % vs 0,036 %, p=0,0057). Une corrélation négative entre le nombre de Tang secrétant du VEGF et l’ESS a été constatée de façon significative (r=−0,68, p=0,0013). L’âge, le sexe, le type de mutation, la présence de MAV, les taux d’hémoglobine et de ferritine n’avaient pas d’influence sur ces résultats.
Analyse approfondie des lymphocytes T angiogéniques (Tang)
Les lymphocytes T angiogéniques (Tang) jouent un rôle crucial dans l'angiogenèse, un processus essentiel à la formation de nouveaux vaisseaux sanguins. Cette fonction est principalement médiée par la sécrétion du facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGF), une cytokine qui stimule la prolifération et la migration des cellules endothéliales. Les Tang interagissent également avec les précurseurs endothéliaux circulants (PEC), contribuant ainsi à la formation de nouveaux vaisseaux.
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Dans le contexte de la maladie de Rendu-Osler (MRO), une maladie génétique vasculaire rare, l'angiogenèse est dérégulée, entraînant des épistaxis anémiantes et des malformations artério-veineuses (MAV) dans divers organes tels que les poumons, le foie et le cerveau. De plus, la MRO est souvent associée à une lymphopénie T inexpliquée, ce qui soulève des questions sur le rôle des lymphocytes T dans cette pathologie.
L'étude menée visait à explorer l'implication des Tang dans la MRO en quantifiant les Tang circulants (CD3+CD31+CXCR4+), leurs sous-types et les PEC (CD45-CD34+CD31+CD133+) par cytométrie de flux à partir d'échantillons sanguins. Les capacités de production de VEGF par les Tang ont également été évaluées après stimulation par PMA-Iodomycine.
Les résultats ont révélé une augmentation significative de la proportion de Tang chez les patients atteints de MRO, en particulier des Tang CD8+, par rapport aux sujets contrôles. De plus, la proportion de Tang sécrétant du VEGF était significativement plus importante chez les patients MRO. Ces observations suggèrent que l'environnement pro-angiogénique de la MRO pourrait influencer la composition des populations lymphocytaires T, favorisant la survie des Tang au détriment des autres types de lymphocytes T.
Il est intéressant de noter qu'une corrélation négative a été observée entre le nombre de Tang sécrétant du VEGF et le score de sévérité des épistaxis (ESS). Cela pourrait indiquer que l'augmentation des Tang et de la sécrétion de VEGF est une réponse compensatoire à la néo-angiogenèse dérégulée observée dans la MRO.
Implications cliniques et perspectives thérapeutiques
La découverte d'une augmentation significative des Tang sécrétant du VEGF chez les patients atteints de MRO ouvre de nouvelles perspectives pour la compréhension de la physiopathologie de cette maladie et le développement de stratégies thérapeutiques ciblées.
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Le VEGF, qui joue un rôle central dans la physiopathologie de la MRO, est déjà une cible thérapeutique pour les cas sévères de la maladie. Les résultats de cette étude suggèrent que cibler spécifiquement les Tang pourrait être une approche prometteuse pour contrôler l'angiogenèse dérégulée et réduire les symptômes de la MRO.
De plus, l'identification des Tang CD8+ comme principal sous-type de Tang augmenté chez les patients MRO pourrait permettre de développer des thérapies plus spécifiques ciblant ce sous-type de lymphocytes T.
Cependant, des recherches supplémentaires sont nécessaires pour mieux comprendre les mécanismes précis par lesquels les Tang contribuent à la physiopathologie de la MRO et pour évaluer l'efficacité et la sécurité des thérapies ciblant les Tang.
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