Introduction
La fécondation in vitro (FIV) est une technique de procréation médicalement assistée (PMA) visant à reproduire en laboratoire les étapes de la fécondation naturelle. Elle maximise les chances de succès par le recueil de plusieurs ovocytes, leur optimisation via la sélection des spermatozoïdes et des embryons. Cette technique englobe la FIV classique et l'ICSI (Injection Intracytoplasmique de Spermatozoïde). Un élément clé de la FIV est la stimulation ovarienne, qui vise à provoquer la croissance et la maturation de plusieurs follicules. Cet article explore les protocoles de stimulation utilisant le GnRH (Gonadotropin-Releasing Hormone), l'hCG (hormone gonadotrophine chorionique), et les antagonistes du GnRH, ainsi que les avancées récentes visant à améliorer les résultats et à minimiser les risques, notamment le syndrome d'hyperstimulation ovarienne (SHO).
Les Protocoles de Stimulation Ovarienne
Protocoles Traditionnels et Évolution
Traditionnellement, la stimulation ovarienne en FIV impliquait l'utilisation d'agonistes du GnRH en schémas longs. Cependant, l'arrivée des antagonistes du GnRH a permis de développer des protocoles plus courts et plus flexibles. Le but de la stimulation est de provoquer la croissance et la maturation de plusieurs follicules au sein de chaque ovaire. Mais l’ovulation ne doit pas se produire avant que les follicules ne soient ponctionnés.
Les Antagonistes du GnRH : Une Alternative Efficace
Les antagonistes du GnRH sont disponibles en clinique depuis peu. Les différentes études ont confirmé l'efficacité des antagonistes du GnRH pour prévenir tout pic prématuré de LH. Deux principaux protocoles ont été développés lors de leur utilisation en fécondation in vitro (FIV).
- Protocole à doses multiples : Des injections quotidiennes de doses faibles (0,25 mg) sont administrées à partir du 5ème ou 6ème jour de la stimulation et jusqu'au déclenchement par l'hCG.
- Protocole à dose unique : Une seule injection, d'une dose plus élevée (3 mg), est administrée en phase folliculaire tardive.
La tolérance des nouveaux composés (Cétrorelix, Ganirelix) est tout à fait satisfaisante. Les résultats obtenus avec les deux schémas en comparaison avec les agonistes du GnRH en schéma long sont satisfaisants, avec en particulier une durée de traitement plus faible, une consommation de gonadotrophines diminuée et une incidence réduite du syndrome d'hyperstimulation ovarienne. Les taux de grossesse sont comparables mais dans les populations de bon pronostic jusqu'alors sélectionnées.
Agonistes du GnRH : Protocoles Longs
Dans les protocoles longs, le blocage se fait 14 jours avant la stimulation avec 1 injection d’agoniste en intra-musculaire, sous-cutané ou encore par voie nasale.
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Choix du Protocole
Chaque protocole de fécondation in vitro est adapté à une patiente en fonction de son bilan des trompes et de sa réserve ovarienne. Le blocage se fait par les antagonistes : il s’agit d’injections quotidiennes sous-cutanées qui peuvent débuter dés le début du traitement (J1 ou J2) ou bien un peu plus tard (J5 ou J6). La stimulation se fait par des gonadotrophines (stylo ou seringues) en sous-cutanée.
Déclenchement de l'Ovulation : hCG et Alternatives
Rôle de l'hCG
L’hormone gonadotrophine chorionique est une hormone qui a une structure similaire à l’hormone lutéinisante (elles partagent 85% de leurs composants). Elles exercent la même fonction sur l’ovaire : mûrir l’ovule et favoriser l’ovulation. Une injection d’une hormone appelée hCG vous sera prescrite en fin de traitement une fois qu’un beau follicule ovarien sera considéré comme prêt à l’ovulation.
De façon naturelle, une fois que le follicule ovarien a atteint une taille adéquate, la libération de l’hormone lutéinisante (LH) se produit depuis l’hypophyse dans le but de compléter le processus de maturation de l’ovule et d’entamer les processus qui conduiront à l’ovulation.
Alternatives à l'hCG : Agonistes de la GnRH
A posteriori, grâce au développement de nouveaux médicaments (comme les antagonistes GnRH) et la conception de nouveaux protocoles de stimulation ovarienne, un nouvel agent comme inducteur de la maturation finale de l’ovocyte prend de l’importance : l’agoniste de la GnRH. Ce nouvel agent a l’avantage d’engendrer une maturation finale ovocytaire assez similaire à celle qui se produit de façon naturelle, car elle provoque la libération de l’hormone lutéinisante depuis l’hypophyse.
Le "Double Trigger" : hCG et Agonistes de la GnRH Combinés
Selon le type de protocole de stimulation employé, habituellement, l’un ou l’autre agent est utilisé pour provoquer la maturation finale ovocytaire. Toutefois, une publication réalisée en 2013 a ouvert la possibilité d’utiliser les deux médicaments simultanément : hCG + agonistes, stratégie actuellement appelée « dual ou double trigger ». Lorsque les deux agents sont utilisés, l’un d’eux (l’hormone gonadotrophine chorionique) agira directement sur l’ovaire et l’autre (agoniste) promouvra la libération depuis l’hypophyse de la propre hormone lutéinisante. Certaines études indiquent que ce protocole produirait une action synergique des deux agents inducteurs, ce qui favoriseraient les processus de maturation finale et ce qui a démontré être efficace lorsque nous opposons des cycles avec des résultats souvent intrigants comme le syndrome du follicule vide (absence d’obtention d’ovules après une ponction ovarienne) ou le syndrome de l’ovocyte immature (capture d’ovules sans une maturation complète). Les révisions à ce sujet montrent que le double trigger, même dans des cycles de stimulation pour FIV en général, est capable d’augmenter le nombre et la maturité des ovocytes récupérés et signalent également que des embryons de meilleure qualité se produiraient et amélioreraient donc les probabilités de grossesse.
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Minimiser les Risques : Syndrome d'Hyperstimulation Ovarienne (SHO)
Identification et Prévention du SHO
Il est actuellement établi qu’obtenir un nombre important d’ovocytes est une clé du succès. Néanmoins, il s’agit là aussi d’un de risque de (d’) : - complications à type de syndrome d’hyperstimulation ovarienne (SHO) quand l’organisme réagit fortement aux traitements stimulant les follicules ovariens après le déclenchement de l’ovulation.
Une fois les différentes mises au point des protocoles réalisées, les avantages clairs des antagonistes quant à la réduction des complications et des effets secondaires de la stimulation ovarienne, leur donnera une place de choix dans les traitements de FIV.
Gestion du SHO
La gestion du SHO implique une surveillance étroite et, dans certains cas, des interventions pour soulager les symptômes et prévenir les complications. Le bilan évalue les paramètres d’un syndrome de concentration plasmatique. Il faut rechercher des syndromes, notamment de nature infectieuse ou thrombotique. Il est important d'évaluer une hypo-thyroïdie éventuelle.
Conduite à tenir
En cas de SHO, il est recommandé de suivre les étapes suivantes :
- Apport liquidien : Un apport liquidien suffisant est crucial. Un apport minimum de 2 litres par jour est conseillé, en privilégiant une eau à faible teneur en sodium. Cet apport est augmenté à 2,5 L/j chez une femme dont la prise de liquide est diminuée. Attention: une restriction hydrique est susceptible d’aggraver un SHO et peut être dangereuse.
- Albumine : L’administration d’albumine permet de restaurer un compartiment vasculaire correct et donc une fonction rénale satisfaisante.
- Ponction d’ascite : La ponction est effectuée après contrôle échographique et recherche d’une poche de liquide libre intra-abdominal. On laisse le cathéter couler dans un récipient placé plus bas. On arrête lorsque plus rien ne coule. Il est possible de retirer plus d’un litre et demi de liquide abdominal.
Traitements Médicamenteux
En cas de SHO de niveau 1 ou 2, des antispasmodiques peuvent être prescrits.
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Complications et Surveillance
Une réponse ovarienne excessive, notamment par les plus petits d’entre eux (< 10 mm), peut entraîner des complications. Il est crucial de surveiller l’apparition d’un "troisième secteur" et d’une insuffisance rénale de type pré-rénal.
Soutien de la Phase Lutéale
La phase lutéale est la période suivant l'ovulation et précédant les règles. Un soutien adéquat de cette phase est essentiel pour favoriser l'implantation de l'embryon.
Alternatives à la Progestérone
Des travaux préliminaires récents suggèrent de modifier conjointement le processus de déclenchement de l’ovulation et celui du soutien lutéal afin de concilier une réponse ovarienne optimale avec la récupération d’un nombre important d’ovocytes, des chances d’implantation conservées et une diminution du risque de SHO. Ainsi, la gonadotrophine chorionique humaine (hCG) utilisée couramment pour déclencher l’ovulation mais pourvoyeuse de SHO est remplacée par le Decapeptyl® (molécule : triptoréline) qui présente un risque de SHO fortement réduit. Quant au soutien habituel de la phase lutéale, la progestérone, dont l’absorption semble non optimale pour environ 30% des patientes, est remplacé par un traitement appelé Synarel® (molécule : nafaréline).
Autres Aspects de la Stimulation Ovarienne
Citrate de Clomiphène
Le citrate de clomiphène est un inducteur de l’ovulation. Il est utilisé quasi-exclusivement chez les femmes qui présentent un trouble de l’ovulation isolé lié à un syndrome des ovaires polymicrokystiques. Il n’est pas utilisé lorsqu’une technique d’AMP (insémination, fécondation in vitro) est envisagée.
Gonadotrophines
Ce traitement consiste à administrer quotidiennement en sous-cutanée (c’est-à-dire sous la peau), au niveau de la cuisse ou du ventre le plus souvent, des hormones pour stimuler la croissance des follicules ovariens (FSH seule ou association FSH+LH ). Des échographies pelviennes par voie vaginale couplées à des dosages hormonaux sont nécessaire en cours de traitement afin d’évaluer son efficacité.
Pompe à GnRH
Il s’agit d’un dispositif qui est inséré en sous-cutané et qui reste en place pendant plusieurs jours. Ce dispositif est un réservoir qui contient une hormone de synthèse appelée GnRH. La pompe a GnRH est réservée à des cas rares de troubles de l’ovulation qui sont secondaires à une anomalie de l’hypothalamus (commande de la fonction ovarienne située dans le cerveau). Des échographies pelviennes par voie vaginale couplées à des dosages hormonaux sont nécessaire en cours de traitement afin d’évaluer son efficacité.
Individualisation des Traitements
Dr. conçus pour augmenter le rendement de ces traitements. maximum de blastocystes utilisables. gonadotrophines utilisées sont adaptés au degré de sensibilité de la patiente. pharmacocinétiques (poids et taille de la patiente). sanguins d’oestradiol et de l’échographie, la réponse ovarienne peut parfois être excessive.
Recherche Clinique et Perspectives d'Avenir
Des travaux préliminaires récents suggèrent de modifier conjointement le processus de déclenchement de l’ovulation et celui du soutien lutéal afin de concilier une réponse ovarienne optimale avec la récupération d’un nombre important d’ovocytes, des chances d’implantation conservées et une diminution du risque de SHO. Ainsi, la gonadotrophine chorionique humaine (hCG) utilisée couramment pour déclencher l’ovulation mais pourvoyeuse de SHO est remplacée par le Decapeptyl® (molécule : triptoréline) qui présente un risque de SHO fortement réduit. Quant au soutien habituel de la phase lutéale, la progestérone, dont l’absorption semble non optimale pour environ 30% des patientes, est remplacé par un traitement appelé Synarel® (molécule : nafaréline). Les premières études montrent que l’on pourrait ainsi espérer un gain de 10 % à 15 % des taux de grossesses évolutives avec ce type de nouveau protocole.
Un essai clinique cherche à démontrer une augmentation du taux de naissances. Pour répondre à la question posée dans l’essai clinique, il est prévu d’inclure 652 patientes dans des services dédiés à la Médecine de la Reproduction situés en France (étude multicentrique). La stratégie étudiée dans le cadre de cet essai clinique (« groupe expérimental ») sera comparée à la stratégie de traitement actuellement utilisée en FIV / ICSI (« groupe de référence »). Ces 2 traitements, Decapeptyl® et Synarel®, sont déjà commercialisés et utilisés dans le protocole de FIV / ICSI mais à des doses ou des temps différents. La durée prévisionnelle de l’essai clinique est de 43 mois (3 ans et 7 mois) et votre participation sera de 19 mois (1 an et 7 mois) maximum.
Complications Potentielles de la FIV
Il est important de noter que la FIV peut entraîner des complications potentielles, telles que des hémorragies, des infections, des thromboses, des torsions annexielles, etc.
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