La trisomie 21, également connue sous le nom de syndrome de Down, est une aberration chromosomique congénitale et non une maladie. Elle est caractérisée par la présence d'un chromosome surnuméraire sur la 21e paire de chromosomes, ce qui porte le nombre total de chromosomes dans les cellules de l'individu à 47 au lieu de 46. Cette anomalie chromosomique résulte d'un accident mécanique lors de la division cellulaire, plus précisément une non-disjonction des chromosomes 21 pendant la méiose. Il n'existe pas de traitement curatif pour la trisomie 21, mais des interventions peuvent être mises en place pour prévenir ou corriger les symptômes associés.
Aperçu de la méiose et de son rôle dans la diversité génétique
Chez les espèces à reproduction sexuée, la descendance est unique, différant des parents car elle contient du matériel génétique des deux parents, et différant également entre les individus. Cette diversité génétique est liée à la méiose, une forme de division cellulaire spéciale qui génère les cellules reproductrices à partir des cellules parentales mâles et femelles.
Au cours de la méiose, les chromosomes de la cellule parentale, organisés en paires, sont séparés et distribués dans deux, puis quatre cellules filles. Avant leur séparation, les chromosomes homologues peuvent échanger du matériel génétique par crossing-over.
Raphaël Mercier explique que les crossing-over ont deux fonctions principales : augmenter le brassage génétique et assurer une distribution équitable des chromosomes parentaux dans les cellules filles. Les crossing-over maintiennent les chromosomes homologues ensemble, ce qui permet de les positionner correctement sur le fuseau de fibres qui les séparera et les répartira équitablement entre les deux cellules filles. Sans cette étape, les chromosomes seraient distribués de manière aléatoire.
Bien que les crossing-over soient importants, leur nombre est limité, en moyenne deux à trois par chromosome et par méiose, toutes espèces confondues.
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Deux hypothèses sont avancées pour expliquer cette limitation. La première est d'ordre mécanique : trop de crossing-over pourraient empêcher les chromosomes homologues de bien se séparer. Cependant, les travaux de Raphaël Mercier tendent à infirmer cette hypothèse, car des mutants avec un nombre de crossing-over neuf fois supérieur ont une méiose qui se déroule correctement.
Augmenter le nombre de crossing-over peut accélérer le brassage génétique et permettre d'obtenir plus de nouvelles combinaisons de gènes, ce qui est intéressant pour les programmes de sélection. Chez Arabidopsis thaliana, il a été possible d'augmenter le nombre de crossing-over d'un facteur 9 sans perturber la méiose en inhibant des gènes « anti-crossing-over » par des mutations ciblées. Ces mutations sont actuellement testées sur d'autres espèces, telles que le pois, la tomate et le colza, en collaboration avec d'autres équipes de l'Inra.
Les mécanismes du crossing-over et leur inhibition
Pour qu'il y ait crossing-over, c'est-à-dire échange de fragments d'ADN entre deux chromosomes, il faut d'abord une cassure du double brin d'ADN. Cette cassure déclenche des mécanismes de réparation, dont la plupart se font sans crossing-over : le brin se ressoude à l'identique. L'équipe de Raphaël Mercier a identifié trois gènes impliqués dans la limitation du nombre de crossing-over chez l'espèce modèle Arabidopsis thaliana. Ces gènes sont très conservés dans le règne vivant. Deux d'entre eux, fancm et recq4, codent pour des hélicases et ont un rôle plus général dans la réparation de l'ADN. Ils sont associés à deux maladies génétiques, respectivement l'anémie de Fanconi et le syndrome de Bloom.
L'apomixie : une voie pour empêcher le brassage génétique
L'équipe de Raphaël Mercier travaille également sur un autre axe, qui consiste cette fois à éliminer le brassage génétique lié à la reproduction sexuée et aux crossing-over, en obtenant des graines strictement identiques à la plante mère, mimant ainsi un phénomène naturel mais assez rare appelé apomixie.
Selon Raphaël Mercier, si ce processus aboutit, c'est-à-dire si l'on parvient à obtenir une plante qui se multiplie par graine en restant identique à elle-même, cela pourrait révolutionner la sélection végétale. En particulier, la possibilité de reproduire des hybrides sans avoir à refaire le croisement à chaque fois permettrait de lever de nombreuses barrières et de produire rapidement et économiquement de nombreux hybrides adaptés à toutes sortes de milieux.
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Trisomie 21 : origine et prévalence
La trisomie 21 est l'aberration chromosomique la plus fréquente. On compte actuellement environ 50 000 personnes trisomiques en France, 400 000 en Europe et 8 millions dans le monde. La probabilité d'avoir un enfant trisomique augmente avec l'âge de la mère.
L'espérance de vie d'un enfant trisomique a fortement augmenté. Tous les individus trisomiques souffrent d'une déficience intellectuelle, mais elle peut être différente selon les individus. Le quotient intellectuel moyen est de 50, alors que la normale se situe entre 85 et 120. Les trisomiques rencontrent certains problèmes médicaux, tels que des malformations cardiaques, digestives, de l'appareil urinaire et oculaires, ainsi qu'une plus grande sensibilité aux infections.
Mécanismes de la trisomie 21
La trisomie 21 résulte d'un accident mécanique subi par les chromosomes lors de la division cellulaire. Plus précisément, il s'agit de la non-disjonction des deux chromosomes 21 lors de la méiose, aboutissant à une anomalie de nombre. En effet, un des gamètes garde les deux chromosomes 21 et se fusionne avec le gamète du sexe opposé réalisant ainsi une cellule trisomique. Cette trisomie 21 est la trisomie libre, qui se produit dans 95 % des cas.
Il existe d'autres formes de trisomie, notamment la trisomie 21 en mosaïque, où l'erreur de distribution survient lors de la deuxième division cellulaire, l'individu étant porteur à la fois de cellules dites normales et de cellules trisomiques. La trisomie 21 par translocation, plus rare, implique que l'on ne retrouve que deux chromosomes 21 libres, le troisième étant transloqué sur un autre chromosome, généralement le chromosome 14.
La maternité tardive est aujourd'hui le seul facteur de risque qui n'est pas contesté : en effet, la fréquence de la trisomie 21 augmente nettement chez les mères de plus de trente-cinq ans.
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Dépistage et diagnostic prénatal de la trisomie 21
Le dépistage précoce de la trisomie 21, également appelé dépistage combiné, a été mis en place en 2010. Sans risque pour la grossesse, ce dépistage a pour but d’évaluer le risque pour le fœtus d’être porteur des gènes de la trisomie 21. Il repose sur trois paramètres : l’âge de la mère, une prise de sang visant à doser des marqueurs sériques et une échographie permettant de mesurer la clarté nucale.
Si le risque obtenu est supérieur à 1/250, il est considéré comme élevé, ce qui arrive en moyenne dans 5 % des cas. Sur ces 5 %, une très grande majorité de fœtus ne sera in fine pas porteur de trisomie 21. À l’inverse, une encore plus faible proportion des 95 % des fœtus dont le risque a été évalué comme faible, c’est à dire inférieur à 1/250 sera finalement porteur de trisomie 21. Si le dépistage précoce peut être proposé au premier trimestre de la grossesse, il reste possible jusqu’à 18 semaines d’aménorrhée. Il nécessite dans tous les cas le consentement de la mère.
Le dépistage combiné permet d’éviter le recours aux prélèvements invasifs qui étaient jusqu’alors systématique pour les femmes de plus de 38 ans. En cas de risque élevé, deux cas de figure peuvent se présenter :
- ) S’il n’y a pas eu d’anomalie à l’échographie, un dépistage non invasif de la trisomie 21 par l’analyse de l’ADN fœtal dans le sang maternel peut être proposé à la mère. Reposant sur une simple prise de sang, ce dépistage est également sans risque pour la grossesse. S’il permet de détecter plus de 99 % des trisomies 21, il génère entre 2 et 5 % de faux positifs. C’est pourquoi tous les cas positifs doivent être confirmés par l’analyse du caryotype du fœtus.
- ) En cas d’anomalie à l’échographie, un caryotype du fœtus doit être réalisé. Seul le caryotype permet d’établir avec certitude le diagnostic de la trisomie 21. Il permet également de déceler d’autres anomalies chromosomiques, ce que ne permettent pas les dépistages précoces.
Pour réaliser un caryotype, deux types de prélèvements dits invasifs peuvent être proposés à la mère : l’amniocentèse et la biopsie du trophoblaste. Ces deux examens ne sont pas sans risques pour la grossesse puisqu’ils sont associés à environ 1 % de risque de fausse couche.
Méiose et stabilité du caryotype
La méiose et la fécondation contribuent à la stabilité du caryotype des individus de l'espèce. La méiose est une suite de deux divisions précédées d'une seule réplication assurant le passage de la diploïdie à l'haploïdie à partir d'une cellule mère de gamètes. La première division sépare les chromosomes homologues, donnant deux cellules filles à n chromosomes à deux chromatides. La seconde division sépare des chromatides de chaque chromosome donnant des gamètes à n chromosomes à une chromatide (1 exemplaire de chaque chromosome). La fécondation est la fusion des deux gamètes haploïdes qui assure le retour à la diploïdie (2 exemplaires de chaque chromosome). La méiose fournit des cellules haploïdes, et la fécondation rétablit le caryotype de départ. La méiose et la fécondation sont des mécanismes complémentaires.
Perturbations de la méiose et trisomie 21
Les perturbations du déroulement de la méiose peuvent conduire à une trisomie 21.
- Non-séparation des chromosomes homologues lors de la 1re division en anaphase I. Une cellule fille hérite d'une paire de chromosomes 21, l'autre d'aucun. La seconde division donne deux cellules avec deux chromatides de chromosome 21 et deux autres sans chromosome 21.
- Non-séparation des chromatides d'un chromosome 21 lors de la 2e division en anaphase II. Une cellule fille hérite des deux chromatides du chromosome 21 et l'autre d'aucune. Les deux cellules filles de l'autre division II sont normales.
Certains gamètes contiennent deux chromatides 21 homologues. Lors de la fusion avec un gamète normal contenant une chromatide 21, on obtient un zygote ayant trois exemplaires du chromosome 21. Ce zygote donnera un individu atteint de trisomie 21.
Les différentes formes de trisomie 21
Dans sa forme la plus courante, la trisomie 21 se caractérise par la présence de trois chromosomes 21. En général, l’origine de cette trisomie est une fécondation entre un gamète possédant un chromosome 21 et un gamète possédant deux chromosomes 21. Dans la très grande majorité des cas, l’anomalie est portée par l’ovocyte. En effet, le vieillissement des ovocytes est à l’origine d’anomalies méiotiques favorisant la survenue d’une trisomie. Normalement, un gamète possède un seul chromosome 21. La présence de deux chromosomes 21, peut provenir d’une non-disjonction des chromosomes homologues (lors de la première division de méiose) ou des chromatides sœurs (lors de la seconde division de méiose). La trisomie 21 est alors dite libre et homogène. Libre, car il y a bien trois chromosomes 21, non liés à un autre chromosome, donc une formule à 47 chromosomes. Homogène, car l’ensemble des cellules du zygote porte la trisomie.
Des gamètes contenant deux chromosomes 21 peuvent être formés à cause d’anomalies lors de la première ou lors de la seconde division de méiose. Si un tel gamète féconde un gamète possédant un chromosome 21, l’embryon résultant possédera trois chromosomes 21. De telles méioses produisent également des gamètes sans chromosome 21.
La trisomie 21 peut aussi être en mosaïque, lorsque l'anomalie se produit chez la personne trisomique, au tout début de son développement embryonnaire. Dans ce dernier cas, on assiste à une trisomie 21 mosaïque : seule une partie des cellules de l’individu sont trisomiques.
Le phénotype des trisomiques 21 s’explique par la présence en triple exemplaire de certains gènes portés par le bras long du chromosome 21. Par conséquent, d’autres anomalies chromosomiques que celles décrites jusqu’ici peuvent conduire à ce phénotype : il suffit pour cela que le bras long du chromosome 21 soit présent en triple exemplaire. C’est ce qui arrive en cas de translocation d’un chromosome 21 sur un autre chromosome. On observe alors une trisomie 21 non libre, avec une formule à 46 chromosomes.
Translocation et trisomie 21
Une translocation réciproque correspond à un échange de matériel entre deux chromosomes. Dans le cas de la translocation réciproque, il y a un échange de matériel entre deux chromosomes. Cela peut concerner n’importe quel autosome ou gonosome. Ainsi, en cas de translocation réciproque 7;21, un fragment terminal de chromosome 7 est échangé contre un fragment terminal de chromosome 21. On se retrouve donc avec un chromosome 7 tronqué et ayant hérité d’un morceau de 21, et un chromosome 21 tronqué ayant hérité d’un morceau de chromosome 7. Ces chromosomes sont appelés « dérivés de translocation ». Bien sûr, ils sont en paires avec, respectivement, un chromosome 7 normal, et un chromosome 21 normal. L’individu porteur de cette translocation réciproque, porte 46 chromosomes. Il est en bonne santé, car tout le matériel chromosomique est présent en quantité normale, mais « mal rangé », ce qui n’occasionne pas de phénotype particulier. En revanche, en cas de grossesse il y a un risque important de transmission d’une anomalie chromosomique déséquilibrée. L’individu peut en effet transmettre son chromosome 7 anormal et son chromosome 21 normal. Dans ce cas on a donc un zygote qui porte trois fois le même fragment de chromosome 21 (celui de chacun des deux chromosomes 21 et celui présent sur le chromosome 7). Cet individu a une trisomie 21 partielle, mais également une monosomie partielle du chromosome 7. Dans ces circonstances, le zygote n’aura pas de trisomie 21 partielle si et seulement si son parent lui a transmis ses chromosomes 7 et 21 normaux ensemble, ou ses chromosomes 7 et 21 remaniés ensemble.
Un autre type de translocation existe. Il s’agit des translocations dites robertsoniennes. Dans ce cas on observe la fusion complète de deux chromosomes différents ; par exemple d’un chromosome 21 complet avec un chromosome 14 complet. L’individu porteur d’une telle translocation équilibrée, a donc 45 chromosomes et est en bonne santé (par exemple : 1 chromosome 21 + 1 chromosome 14 + 1 chromosome 14;21, soit 3 chromosomes au lieu de 4). Tous les chromosomes ne peuvent pas donner de translocation robertsonienne. Seuls les chromosomes acrocentriques sont concernés. Il y en a cinq dans l’espèce humaine, les chromosomes 13, 14, 15, 21 et 22 (groupes D et G du caryotype).
Risque de récidive et conseil génétique
Un point intéressant est que le risque de récidive, c’est-à-dire la probabilité d’avoir un enfant de phénotype type trisomie 21, est différent selon les translocations (on parle de récidive car ces analyses chromosomiques sont réalisées en général suite à la naissance d’un premier enfant atteint de trisomie 21). Ce risque est à calculer au cas par cas pour les translocations réciproques, selon les points de cassures chromosomiques ; il est bien connu pour les translocations robertsoniennes. On constate donc qu’un parent porteur d’une translocation du chromosome 21 sur lui-même (translocation dite robertsonienne) est assuré d’avoir un enfant atteint. En effet les deux bras longs des chromosomes 21 sont désormais portés par un même « chromosome ». Ses gamètes sont donc assurés d’être soit porteurs de ce « chromosome », soit sans chromosome 21 du tout. Après fécondation, on obtient donc un embryon qui est soit trisomique 21 (trois bras longs 21), soit monosomique 21. Or la monosomie 21 est létale.
Impact de la trisomie 21 sur le développement embryonnaire et la fertilité
La trisomie 21 est la principale altération du caryotype à la naissance. Toutefois, sous le terme très général de trisomie 21, ou syndrome de Down, on regroupe en fait une multitude de cas différents, aussi bien par l’explication du phénotype (trisomie libre et homogène, translocation, etc.) que par la gravité du phénotype. Si la trisomie 21 est si importante en termes de nombre d’individus atteints, c’est parce que c’est l’une des rares anomalies chromosomiques viables.
Concernant la fertilité des hommes et femmes porteuses d’une T21, la littérature ancienne fait état d’une stérilité masculine, qui n’est absolument pas documentée et semble infirmée. Les femmes ont une fertilité normale.
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