Introduction
La prééclampsie, une complication majeure de la grossesse, se manifeste généralement au deuxième trimestre par une hypertension artérielle et une protéinurie. Bien que son étiologie soit d'origine placentaire, sa pathogénie demeure complexe et multifactorielle. Cet article explore les mécanismes de la décidualisation, du développement placentaire et leur rôle dans la prééclampsie, en mettant l'accent sur l'invasion trophoblastique, le rôle du récepteur PPARγ et les interactions cellulaires et moléculaires impliquées.
La Prééclampsie : Une Complication Majeure de la Grossesse
La prééclampsie est une complication significative de la grossesse, caractérisée par l'association d'une hypertension artérielle et d'une protéinurie, généralement diagnostiquée au deuxième trimestre. Cette condition peut évoluer vers une crise d'éclampsie, mettant en danger la vie de la mère et du fœtus. Elle est souvent associée à un retard de croissance intra-utérin fœtal, entraînant des complications néonatales, pédiatriques et métaboliques à l'âge adulte. L'étiologie de la prééclampsie est d'origine placentaire, car les signes cliniques disparaissent après la délivrance. Cependant, la pathogénie de cette maladie reste complexe et non entièrement élucidée.
Plusieurs facteurs maternels, génétiques ou environnementaux, peuvent prédisposer à la prééclampsie, tels que l'hypertension, le diabète, l'augmentation de la résistance à l'insuline, l'origine ethnique (race noire) et la primiparité. Le principal facteur déclenchant de cette maladie, spécifique à l'espèce humaine, est un défaut de placentation, caractérisé par une invasion insuffisante du trophoblaste au niveau utérin.
La Placentation : Un Processus Clé
La placentation humaine se distingue par une invasion importante du trophoblaste, permettant un contact direct avec le sang maternel (placentation hémomonochoriale). Au cours des deux premiers trimestres de la grossesse, les cellules trophoblastiques au contact de la paroi utérine, appelées trophoblaste extravilleux, prolifèrent et envahissent la décidue, puis le myomètre. Ces cellules migrent dans la lumière des artères spiralées utérines, formant des bouchons trophoblastiques jusqu'à la douzième semaine de grossesse. Le trophoblaste extravilleux infiltre également la paroi des artères spiralées, détruisant la couche musculaire lisse et la limitante élastique interne de ces artères. Finalement, les cellules trophoblastiques terminent leur migration dans la lumière des artères. Ce remaniement de la paroi artérielle en une tunique fibreuse atone, n'offrant plus de résistance au flux sanguin, permet une irrigation optimale de la chambre intervilleuse.
Remodelage des Artères Spiralées
Un aspect crucial de la placentation normale est le remodelage des artères spiralées utérines par les cellules trophoblastiques extravilleuses. Ces cellules envahissent la paroi artérielle, détruisant la couche musculaire lisse et la limitante élastique interne, transformant ainsi les artères en vaisseaux à faible résistance. Ce processus assure un flux sanguin optimal vers le placenta. Un défaut dans cette invasion trophoblastique est associé à la prééclampsie.
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Rôle du PPARγ dans l'Invasion Trophoblastique
Le récepteur γ de l'activateur des peroxisomes (PPARγ) est un membre de la superfamille des récepteurs nucléaires, qui modulent la transcription de nombreux gènes après la liaison de leurs ligands spécifiques. Pour être actif et se lier à l'ADN, le PPARγ se dimérise avec le récepteur X aux rétinoïdes (RXR). Le PPARγ joue un rôle important dans le développement du tissu adipeux, la régulation de l'homéostasie glucidique et l'inhibition de l'expression de certains gènes pro-inflammatoires.
Dans le contexte de la prééclampsie, le PPARγ a été identifié comme un acteur potentiel. Des études ont révélé une forte expression de ce gène dans les cellules trophoblastiques humaines. L'activation de ce récepteur nucléaire par des ligands naturels inhibe l'invasion de la cellule trophoblastique.
PPARγ et ses Ligands Naturels
Les ligands naturels du PPARγ semblent être présents à l'interface fœto-maternelle. L'endomètre humain et la décidue produisent des prostaglandines, qui peuvent agir comme ligands pour le PPARγ. De plus, les lipoprotéines de basse densité oxydées (LDL oxydées), contenant des ligands connus du PPARγ, inhibent fortement l'invasion trophoblastique. Les LDL oxydées sont des composants de la plaque d'athérome, et une anomalie de la paroi des artères spiralées utérines de type athéromateuse est observée dans la prééclampsie.
Modèle In Vitro de Culture des Cellules Trophoblastiques Extravilleuses
L'absence de modèle animal pour l'étude de la pathogénie de la prééclampsie a conduit au développement d'un modèle in vitro de culture de cellules trophoblastiques extravilleuses pour étudier leur capacité invasive. Ces cellules sont isolées par digestion enzymatique contrôlée à partir de fragments placentaires du premier trimestre obtenus après interruption volontaire de grossesse.
Méthodologie du Test d'Invasion
Le test d'invasion est réalisé en déposant les cellules dans une chambre bicamérale de Boyden, sur la face supérieure d'une membrane possédant des pores de diamètre 8 µm et recouverte de matrigel. Les cellules envahissent le matrigel et émettent des pseudopodes à travers les pores. Les cellules invasives sont visualisées et quantifiées par immunomarquage avec un anticorps spécifique anticytokératine 7. Les résultats du test d'invasion sont exprimés comme le nombre de pseudopodes émis par rapport au nombre de noyaux cellulaires sur la face supérieure du filtre.
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Résultats In Vitro
En microscopie optique, la cellule trophoblastique extravilleuse invasive en culture apparaît comme une cellule épithéliale à gros noyau. La forte expression du PPARγ dans ces cellules est attestée en immunocytochimie par un marquage nucléaire spécifique et des taux élevés de ses transcrits. La cellule trophoblastique est invasive, traversant une matrice (matrigel) dans un modèle tridimensionnel et émettant des pseudopodes à travers le filtre de la chambre bicamérale.
Le traitement des cellules par la prostaglandine 15D-PGJ2 (de 1 à 10 µmol/L) induit une diminution dose-dépendante de l'invasion cellulaire, maximale (50 %) pour 10 µmol/L. De même, les LDL natives ou oxydées inhibent l'invasion trophoblastique in vitro.
Interactions Cellulaires et Moléculaires dans la Décidualisation et l'Invasion Trophoblastique
La décidualisation, un processus fondamental pour l'implantation et le développement placentaire, implique des interactions complexes entre les cellules trophoblastiques et les tissus maternels. Ce dialogue est orchestré par divers messagers, notamment les cytokines, les chémokines, les facteurs de croissance, les cellules du système immunitaire maternel et les composants des matrices extracellulaires.
Matrices Extracellulaires et Adhésion Cellulaire
Les matrices extracellulaires jouent un rôle crucial en servant de sites d'ancrage pour l'adhésion cellulaire et de réseau fibrillaire que les trophoblastes doivent infiltrer pour atteindre les artères spiralées maternelles. L'invasion de la paroi utérine par les cellules trophoblastiques s'accompagne de modifications des protéines d'ancrage, telles que la perte de la E-cadhérine et l'expression de plusieurs intégrines, qui facilitent les interactions avec la matrice extracellulaire.
Mimétisme Moléculaire du Trophoblaste Endovasculaire
Le trophoblaste endovasculaire se transforme en une cellule endothéliale, exprimant des protéines d'adhésion spécifiques des cellules endothéliales vasculaires. Ce mimétisme moléculaire permet aux cellules trophoblastiques d'envahir et de détruire les segments distaux des artères utérines. Chez les patientes souffrant de prééclampsie, les trophoblastes interstitiels présentent une altération du "switch" des intégrines, renforçant l'implication des relations trophoblastes-matrices extracellulaires dans la régulation de l'invasion trophoblastique. De plus, ces cellules expriment peu ou pas les protéines d'adhésion endothéliales, les empêchant de mimer l'aspect des cellules endothéliales vasculaires et de migrer dans les vaisseaux sanguins.
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Défaut d'Invasion Trophoblastique et Ischémie Utéro-Placentaire
Un déficit d'invasion trophoblastique entraîne une ischémie utéro-placentaire et des angiopathies. L'insuffisance placentaire débute dès la fin du premier trimestre de la grossesse, avec des lésions vasculaires placentaires se constituant dès la seizième semaine, précédant l'hypertension. Cette placentation anormale entraîne un retard de développement placentaire, un retard d'oxygénation et de nutrition du fœtus, conduisant à des retards de croissance intra-utérine et à une hypoplacentose.
Manifestations Cliniques Maternelles et Endothéliales
Si la prééclampsie est la conséquence d'une insuffisance d'invasion trophoblastique des artères spiralées du lit placentaire, les manifestations cliniques sont principalement maternelles (œdème, hypertension, protéinurie). Ces manifestations résultent d'une souffrance vasculaire endothéliale et de microangiopathies, entraînant une activation placentaire et une activation localisée ou disséminée de la cascade de la coagulation.
Hypothèses sur le Lien entre Ischémie et Lésion Endothéliale
Le lien entre l'ischémie utéro-placentaire et la lésion endothéliale est encore hypothétique. Il a été suggéré que l'ischémie placentaire entraîne une production accrue de TNF-alpha et d'interleukine-1 par les cellules trophoblastiques et les macrophages fœto-placentaires, deux cytokines capables d'activer et d'altérer les cellules endothéliales. De plus, un quart des patientes présentent un déficit en protéine S, 16 % une résistance à la protéine C activée et 18 % une hyperhomocystéinémie.
Conséquences des Lésions Endothéliales
Les lésions des cellules endothéliales entraînent une diminution de la production locale de NO et de prostacycline, tandis que l'activation plaquettaire favorise la libération de thromboxane et d'endothéline d'origine endothéliale. Ces deux facteurs, en augmentant la sensibilité à l'angiotensine 2, favorisent la vasoconstriction, l'élévation des résistances vasculaires et l'hypertension. Enfin, les lésions endothéliales favorisent la libération de fibronectine et du facteur de Willebrand.
Autres Facteurs Influents
Facteurs Immunologiques
Les cellules déciduales jouent un rôle dans la limitation de l'invasion trophoblastique en sécrétant des facteurs solubles tels que le TGFγ1 et des inhibiteurs de protéases.
Facteurs Génétiques et Environnementaux
Des facteurs génétiques et environnementaux peuvent également influencer le risque de prééclampsie. Des études ont montré que des antécédents familiaux de prééclampsie, ainsi que des facteurs tels que l'obésité, le diabète et l'hypertension préexistante, augmentent le risque de développer cette complication pendant la grossesse.
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