Le dépistage prénatal de la trisomie 21 a connu une évolution significative ces dernières années, notamment grâce à l'introduction des tests de dépistage prénatal non invasifs (DPNI) basés sur l'analyse de l'ADN libre circulant dans le sang maternel. Ces tests suscitent un intérêt considérable pour le dépistage des trisomies courantes, impliquant les chromosomes 13, 18 et 21.
L'avènement du DPNI : une révolution dans le dépistage prénatal
La découverte de l'ADN "fœtal" libre circulant dans le sang maternel en 1997 par Dennis Y. Lo a marqué le début d'une nouvelle ère dans le dépistage prénatal non invasif. Les premières applications de cette découverte ont permis la détection de séquences d'ADN d'origine paternelle, telles que les séquences du chromosome Y, pour le diagnostic non invasif du sexe fœtal.
Cependant, le développement du DPNI pour les anomalies chromosomiques, en particulier la trisomie 21, a été plus complexe. Contrairement aux séquences d'ADN issues du chromosome Y, les séquences issues du chromosome 21 (ou de tout autre chromosome) sont présentes à la fois chez la mère et chez le fœtus. Le défi majeur consistait donc à mettre au point une méthode de "dosage chromosomique" capable de déceler une éventuelle sur-représentation de ces séquences en cas de trisomie. Pour y parvenir, des méthodes de calcul statistique ont été appliquées, nécessitant une quantité importante d'informations provenant du plasma maternel. Plus précisément, des méthodes de quantification puissantes permettant le comptage d'un très grand nombre de molécules d'ADN circulant étaient indispensables.
Suite à des études de preuve de concept prometteuses, les premières études cliniques menées auprès de populations à haut risque de trisomie 21 ont confirmé les excellentes performances du DPNI, supérieures à celles du dépistage conventionnel basé sur les marqueurs sériques maternels et la mesure de la nuque au premier trimestre. La multiplication des études cliniques a permis d'élargir les cohortes de femmes enceintes et de calculer avec plus de précision les performances du dépistage de la trisomie 21, ainsi que celles des trisomies 13 et 18.
Performances du DPNI : sensibilité et taux de faux positifs
La dernière méta-analyse de ces études fait état d'une sensibilité de 99,7 % pour la trisomie 21, 97,9 % pour la trisomie 18 et 99 % pour la trisomie 13 dans les grossesses singleton, avec un taux de faux positifs de 0,04 % pour les trois trisomies. Ces résultats sont à comparer avec ceux des marqueurs sériques, qui présentent une sensibilité de 92 à 94 % et un taux de faux positifs de 3 à 5 % pour la trisomie 21.
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Il est important de noter que les performances du DPNI peuvent légèrement diminuer dans les populations à faible risque et dans les grossesses gémellaires, en raison de la plus faible incidence des affections étudiées.
DPNI : un test de dépistage, pas un diagnostic
Bien que le DPNI ait été initialement considéré comme un test de diagnostic prénatal non invasif de la trisomie 21, la communauté médicale a rapidement rectifié cette définition en soulignant le risque de résultats faussement positifs. Cette rectification est due à l'origine tissulaire de l'ADN circulant dit "fœtal", qui provient du cytotrophoblaste, une structure placentaire distincte du fœtus lui-même. Des anomalies chromosomiques peuvent être présentes dans le cytotrophoblaste et non chez le fœtus, ou inversement.
Par conséquent, le terme "diagnostic" a été remplacé par le concept de "dépistage". Un test de dépistage permet de sélectionner les individus à fort risque de porter une maladie, mais il peut donner des résultats faussement positifs ou faussement négatifs. Il est donc indispensable de confirmer un résultat positif par un test de confirmation, tel qu'un caryotype sur prélèvement fœtal invasif.
Intérêt du dépistage : un équilibre entre risque et bénéfice
Le recours à un test de dépistage avant un test de diagnostic se justifie lorsque l'incidence de la maladie est faible et que le test de diagnostic est invasif et/ou onéreux. Dans le cas du diagnostic prénatal, le prélèvement invasif de matériel fœtal comporte un faible risque de fausse couche induite, ce qui est peu acceptable lorsqu'un test de dépistage performant et non invasif est disponible.
Dans un test de dépistage, il est crucial de définir un seuil de positivité qui permette un équilibre entre le risque de faux positifs et celui de faux négatifs. Un seuil trop bas minimiserait le taux de faux négatifs, mais augmenterait le taux de faux positifs, conduisant à des tests de confirmation invasifs inutiles.
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Confirmation du DPNI positif : le caryotype
Dans le cas du DPNI, un résultat positif doit être confirmé par un caryotype sur prélèvement fœtal invasif, tel qu'une ponction de liquide amniotique ou une biopsie de trophoblaste. La ponction de liquide amniotique est réalisable à partir d'environ 15 semaines d'aménorrhée, tandis que la biopsie de trophoblaste peut être effectuée dès 11-12 semaines d'aménorrhée.
Limites du DPNI : aspects techniques et biologiques
L'ADN libre circulant est un mélange d'ADN provenant de cellules maternelles et d'ADN issu de cellules placentaires. Le DPNI repose sur le séquençage de la quasi-totalité du génome et une analyse statistique basée sur le principe du comptage moléculaire. Cette analyse consiste à compter le nombre de fragments d'ADN provenant de chaque chromosome et de chaque région chromosomique, puis à comparer ce comptage à celui d'une population de référence.
Les résultats de ces analyses statistiques dépendent de plusieurs paramètres, tels que la quantité d'informations obtenue par séquençage, la proportion d'ADN fœtal circulant et la taille de la région du génome présentant une anomalie. Ces limites techniques peuvent influencer la détection d'anomalies sub-chromosomiques et d'anomalies présentes "en mosaïque".
Les limites biologiques sont liées à l'origine placentaire de l'ADN "fœtal" circulant, ainsi qu'à la présence d'ADN d'origine maternelle dans le sang de la mère. Toute anomalie détectée peut provenir de ces différentes sources, même si la source fœtale/placentaire est la plus fréquente. Le mosaïcisme placentaire peut également engendrer un DPNI positif qui ne se confirme pas à l'analyse du prélèvement invasif fœtal.
Grossesses gémellaires : complexité du DPNI
En cas de DPNI positif dans un contexte de grossesse gémellaire, il n'est pas possible de déterminer quel jumeau est atteint, ni même si un seul ou les deux sont atteints. L'ADN provenant d'un ou de deux placenta(s) se retrouve mélangé dans le plasma et dans l'analyse.
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Certains tests DPNI sont basés sur un génotypage de l'ADNlc, ce qui permet de distinguer les séquences d'ADN de sources différentes lorsqu'il s'agit de faux jumeaux. Cependant, ces tests ne représentent qu'une minorité des tests réalisés et ne permettent pas de savoir lequel des jumeaux est atteint. De plus, en présence de deux placentas, il existe un risque qu'un des deux placentas relargue moins d'ADN que l'autre, ce qui pourrait être source de faux négatif.
La fraction fœtale, ou proportion d'ADN placentaire par rapport à l'ADN d'origine maternelle, est une autre limite biologique majeure, car elle peut être source d'échecs du test, voire de faux négatifs si elle n'est pas correctement mesurée.
Valeur prédictive positive (VPP) : interprétation d'un DPNI positif
La valeur prédictive positive (VPP) du test est le paramètre de performance qui permet de répondre à la question "que signifie un DPNI positif ?". Elle correspond au pourcentage de DPNI positifs qui seront ultérieurement confirmés par un test de diagnostic.
La VPP dépend des performances techniques du test, du type d'anomalie chromosomique et de son incidence dans la population dépistée. Ainsi, pour la trisomie 21, elle est estimée à 92,5 % dans les grossesses singleton à risque modéré à haut et à 60 % dans les grossesses gémellaires en dépistage primaire. Pour les trisomies 18 et 13, elle est de 72,2 % et 62,5 %, respectivement, dans les grossesses singleton.
Cela signifie que, lorsqu'un DPNI est positif pour la trisomie 21, le fœtus est bien atteint dans 9 cas sur 10, alors que pour les trisomies 18 et 13, il ne le sera que dans deux cas sur trois, voire un cas sur deux.
Grossesses gémellaires avec jumeau évanescent
Dans le cas particulier des grossesses gémellaires avec jumeau évanescent, un DPNI positif peut ne pas être confirmé plus fréquemment que dans les autres grossesses. Cela est dû au fait que l'une des causes majeures d'arrêt du développement des jumeaux évanescents est la présence d'une anomalie chromosomique, en particulier une trisomie.
Détermination du sexe des jumeaux par DPNI
Le DPNI permet également de déterminer le sexe des jumeaux. En cas d'absence du chromosome Y, la mère attend des jumelles avec certitude. Cependant, si le chromosome Y est présent, il peut s'agir de deux garçons ou d'un garçon et d'une fille. Dans ce cas, le calcul de la proportion de chromosomes Y dans l'ADN fœtal permet de résoudre ce problème.
Risque lié à l'âge maternel
Le risque de trisomie 21 augmente avec l'âge maternel. Par exemple, pour une femme de 25 ans, ce risque passe de 1/946 à 12 semaines d'aménorrhée à 1/1352 à terme. Le tableau de Hecht and Hooks fournit le risque "de base" d'une naissance d'enfant trisomique parmi les naissances d'enfants vivants.
Trisomie 21 : aspects cliniques et diagnostic
La trisomie 21 est due à la présence d'un 3e chromosome 21. Elle se traduit par une déficience intellectuelle et peut s'associer à des malformations. Un dépistage est proposé et pris en charge par l'Assurance maladie.
Le diagnostic de la trisomie 21 peut être posé par caryotype fœtal, réalisé à partir d'un prélèvement invasif (amniocentèse ou biopsie de trophoblaste). Cependant, ces examens exposent à un risque de fausse couche de l'ordre de 1 %.
Il est également possible d'estimer le risque de trisomie 21 par analyse de l'ADN du fœtus dans le sang maternel (DPNI).
La décision de garder ou non l'enfant appartient aux parents. Ils peuvent rencontrer des professionnels de santé et des associations spécialisées dans l'accompagnement des patients trisomiques pour les aider dans leur décision.
Anomalies associées à la trisomie 21
Plusieurs anomalies peuvent être associées à la trisomie 21, notamment :
- Anomalies morphologiques : Crâne petit et rond, occiput plat, hypoplasie des os propres du nez, lobule de l'oreille petit, abdomen distendu, etc.
- Malformations digestives : Atrésie duodénale, etc.
- Malformations cardiaques : Canal atrio-ventriculaire, etc.
- Retard psychomoteur : Déficience intellectuelle, retard de langage, etc.
- Complications infectieuses : Laryngites, otites, etc.
- Complications hématologiques : Leucoblastose transitoire, etc.
- Complications thyroïdiennes : Hypothyroïdie congénitale, etc.
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