L'assistance médicale à la procréation (AMP), également appelée procréation médicalement assistée (PMA), consiste à manipuler un ovule et/ou un spermatozoïde pour favoriser une grossesse. Elle permet de surmonter certaines difficultés de conception, sans nécessairement traiter la cause de l'infertilité. En France, en 2015, 3,1% des enfants sont nés grâce à l'AMP, soit environ une naissance sur 32. La recherche vise à améliorer les techniques utilisées, afin d'augmenter les chances de succès d'une grossesse.
Comprendre l’assistance médicale à la procréation
Bien que les premières inséminations artificielles remontent au XIXe siècle, le premier enfant conçu par fécondation in vitro en France est né en 1982. Depuis, les techniques d'AMP n'ont cessé de s'améliorer, avec une augmentation des taux de succès. Conformément à la loi de bioéthique française, les pratiques d'AMP sont suivies par l'Agence de la biomédecine.
L'AMP s'adresse aux couples en âge de procréer chez lesquels un professionnel de santé a reconnu une infertilité. Le médecin peut avoir détecté une cause d'infertilité ou simplement constaté l'absence de conception malgré des tentatives répétées sans contraception. En France, seuls les couples hétérosexuels peuvent recourir à l'AMP, mais la situation pourrait évoluer : en juin 2017, le Comité consultatif national d'éthique s'est prononcé en faveur de l'ouverture de la procréation médicalement assistée aux couples de femmes et aux femmes célibataires.
Environ 10 % des couples sont infertiles. Un couple est considéré comme infertile s'il n'a pas pu concevoir d'enfant après 12 à 24 mois de tentatives sans contraception. Selon l'Observatoire épidémiologique de la fertilité en France (Obseff), après un an de tentatives sans contraception, 18 % à 24 % des couples restent sans enfant. Après deux ans, 8 % à 11 % des couples sont toujours en attente d'une grossesse.
Dans environ 15 % des cas, cette incapacité est inexpliquée. Dans d'autres cas, elle est liée à une altération de la qualité du sperme chez l'homme (nombre et/ou mobilité des spermatozoïdes), à un trouble de l'ovulation ou encore à un problème de trompes chez la femme. Il s'agit aussi souvent de problèmes de fertilité mixtes, c'est-à-dire concernant les deux membres du couple.
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Augmentation de l'infertilité ?
Le recul de l'âge des femmes désirant concevoir un premier enfant est une cause importante d'infertilité et de recours à l'AMP. L'âge moyen au moment de devenir mère est passé de 26,5 ans en 1977 à 30,4 ans en 2016, selon la dernière Enquête nationale périnatale. Désormais, 21,3 % des femmes ont plus de 35 ans lorsqu'elles accouchent et 4,1 % plus de 40 ans. Or, après 35 ans, il existe un déclin de la qualité des ovocytes qui augmente significativement le risque d'infertilité.
De récents travaux de l'Institut de veille sanitaire montrent par ailleurs une tendance à la baisse de la qualité du sperme chez les hommes représentatifs de la population générale sur la période 1989-2005 et sur la période 1998-2008. Ils montrent également une augmentation des taux de cancer du testicule, de cryptorchidie (absence de descente d'un ou deux testicules dans le scrotum) et d'hypospadias (malformation qui se manifeste par l'ouverture de l'urètre dans la face inférieure du pénis au lieu de son extrémité), avec des différences géographiques. Indépendamment des causes génétiques ou constitutionnelles, il existe probablement des facteurs environnementaux pour expliquer cette tendance : le surpoids, le tabagisme, l'obésité et les expositions environnementales, notamment à certains polluants organiques persistants (tels que les PCB) et métaux lourds. Certaines de ces substances agissent à faible dose et exercent des effets différés dans le temps.
Techniques d'AMP
Différentes techniques peuvent être proposées aux couples infertiles candidats à l'AMP :
Insémination artificielle
C'est la technique d'AMP la plus simple et la moins coûteuse. Elle consiste à recueillir et à préparer le sperme du conjoint ou d'un donneur pour l'injecter directement dans l'utérus de la femme de façon synchronisée avec l'ovulation. Cette pratique représente 37 % des tentatives d'AMP, avec environ 54 000 tentatives en 2015, selon l'Agence de la biomédecine.
Le plus souvent, la femme suit préalablement un traitement hormonal (stimulation ovarienne) pour obtenir le développement d'un à deux (voire trois) follicules matures, susceptibles d'être fécondés. Le développement folliculaire est suivi par échographie et prise de sang (dosages hormonaux). Ces examens permettent en particulier de s'assurer que la réponse à la stimulation n'est pas excessive, ce qui pourrait entraîner un risque de grossesses multiples. Lorsque le ou les follicules sont matures, le jour de l'insémination est programmé. L'homme se rend dans un laboratoire spécialisé pour recueillir son sperme. Les spermatozoïdes sont préparés puis déposés à l'intérieur de l'utérus à l'aide d'un cathéter introduit au fond de la cavité utérine. Les spermatozoïdes mobiles remontent naturellement vers les trompes à la rencontre des ovocytes ayant été expulsés des follicules ovariens.
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Fécondation in vitro (FIV)
Elle représente 63 % des tentatives d'AMP. Dans la plupart des cas, les gamètes des deux conjoints sont utilisés. Mais la FIV peut également être réalisée avec un gamète de donneur (spermatozoïde ou ovocyte) lorsque cela s'avère nécessaire.
Une première étape consiste à stimuler les follicules par un traitement hormonal avec des doses de FSH exogènes (hormone folliculostimulante) bien plus importantes que celles utilisées en cas d'insémination. Lorsque les follicules sont matures, ils sont prélevés et transmis au laboratoire. En parallèle, du sperme est recueilli et préparé au laboratoire. Dans des situations particulières, des spermatozoïdes ou des ovules préalablement congelés peuvent être utilisés.
La fécondation a ensuite lieu in vitro, c'est-à-dire à l'extérieur du corps de la femme. Les spermatozoïdes sont déposés au contact des ovocytes dans une boîte de culture placée à 37°C. Les ovocytes fécondés deviennent des zygotes (œufs fécondés), puis des embryons. Deux, trois ou cinq jours après la fécondation, les embryons sont transférés dans l'utérus de la femme au moyen d'un cathéter introduit sous contrôle échographique. Le nombre d'embryons transférés dépend de l'âge de la femme mais également des stratégies de prise en charge propres aux centres d'AMP. Il a diminué au cours des dernières années en raison d'une politique plus prudente pour réduire le nombre des grossesses multiples et les complications maternelles et fœtales associées. Le transfert d'un seul embryon est ainsi passé de 34 % des cas en 2012 à 42,3 % en 2015, permettant en parallèle de réduire le taux d'accouchements gémellaires de 16,2 à 13,8 % sur la même période.
Quand le nombre d'embryons obtenus est supérieur au nombre d'embryons transférés, les embryons surnuméraires peuvent être congelés en vue d'un transfert ultérieur. Plus de 90 % des embryons résistent à la décongélation.
Le prélèvement des ovocytes se fait par ponction transvaginale échoguidée des follicules. Les follicules sont préalablement stimulés par un traitement hormonal (administration de FSH exogène) et leur évolution est suivie par échographie et dosage hormonal. Quand ils sont matures (diamètre de 16 à 20 mm), le médecin procède à la ponction, sous anesthésie locale ou générale. Il utilise pour cela une aiguille à l'aide de laquelle il transperce un à un les follicules sous contrôle échographique et aspire leur contenu liquidien. Le liquide folliculaire est transmis au laboratoire qui recherche la présence d'un ovocyte à l'aide d'un microscope. Les ovocytes sont alors isolés et placés dans une boîte de culture.
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FIV-ICSI (fécondation in vitro avec micro-injection)
La fécondation in vitro avec ICSI (pour « intracytoplasmic sperm injection ») représente désormais 67 % des FIV. Cette technique consiste à injecter directement un spermatozoïde dans l'ovocyte. Elle a résolu la grande majorité des problèmes d'infertilité masculine puisque seuls quelques spermatozoïdes mobiles sont nécessaires pour obtenir des embryons. La micro-injection est réalisée par un biologiste, sous contrôle d'un microscope. Elle est renouvelée pour chaque ovocyte mature fécondable. Les autres étapes sont identiques à celles de la FIV, depuis la stimulation hormonale de la femme jusqu'au transfert d'embryons.
Accueil d’embryon
Un couple stérile ou à risque de transmission de maladie génétique peut demander à recevoir un embryon congelé issu d'un autre couple. La majorité des centres refusent de procéder à cette démarche quand la femme est âgée de plus de 42 ans. En 2015, 145 embryons ont été transférés, aboutissant à 27 naissances, contre 99 embryons et 14 naissances en 2010. Mais la demande est nettement supérieure et des centaines de couples éligibles à l'accueil sont en attente d'un embryon. Le don d'embryon repose sur l'anonymat, le volontariat et la gratuité. Il n'y a aucune contrepartie financière, le couple donneur ne peut prétendre à aucune filiation avec l'enfant et ne connaîtra pas le couple receveur et le devenir de l'embryon.
Chaque année, les couples sont consultés sur le devenir de leurs embryons congelés. Ils peuvent les conserver pour poursuivre un projet parental, en faire don à la recherche, en faire don à un autre couple ou décider de les détruire. En 2015, 221 538 embryons étaient conservés en France pour 74 144 couples, contre un peu plus de 176 000 en 2006, soit une augmentation de 25 %. Parmi eux, plus de 70 % continuent de faire l'objet d'un projet parental. Dans 15 % des cas, les couples ne répondent pas aux relances des centres et les embryons sont détruits au bout de cinq ans. Les 15 derniers pourcents sont soit détruits sur demande des parents, soit offerts à un autre couple stérile ou à la recherche.
Protocole et chances de succès
Lorsqu'un couple présente une infertilité après 9 à 12 mois de tentatives infructueuses, il peut avoir recours à l'insémination artificielle. Après plusieurs échecs, en général 3 à 6 mais cela dépend des centres, le couple se voit proposer une fécondation in vitro. Si le sperme est de qualité trop altérée le jour de la tentative, ou en cas de mauvais taux de fécondation en FIV conventionnelle, une ICSI est alors proposée pour augmenter les chances de succès.
Il existe des contre-indications à l'insémination artificielle, comme des obstructions tubaires bilatérales (« trompes bouchées ») ou une très faible concentration de spermatozoïdes dans le sperme du conjoint. Dans ce cas, la FIV conventionnelle ou ICSI est tout de suite proposée. Le délai d'accès à la fécondation in vitro dépend également de l'âge de la femme : au-delà de 38 ans, il est fréquent de passer rapidement à la FIV qui offre de meilleures chances de succès. L'assurance maladie prend en charge à 100 % les frais liés à une AMP, dans la limite de six inséminations artificielles et quatre fécondations in vitro, jusqu'à obtention d'une grossesse échographique, et à condition que l'âge de la femme ne dépasse pas 43 ans.
Diagnostic préimplantatoire
Si l'un des parents présente une maladie génétique d'une extrême gravité, le couple peut demander un diagnostic préimplantatoire afin de savoir si l'enfant est porteur de l'anomalie génétique. Ce diagnostic permet, après obtention d'embryons à l'issue d'une FIV, de prélever une ou deux cellules embryonnaires (blastomères) afin de sélectionner ceux qui sont sains et par conséquent candidats au transfert. La loi de bioéthique autorise par ailleurs à sélectionner un embryon parfaitement compatible immunologiquement avec un frère ou une sœur aîné(e) touché(e) par la maladie et nécessitant une greffe. On parle alors de bébé médicament. Un de ces enfants est né en France en 2011, permettant le traitement de son aîné atteint de bêta-thalassémie.
Actuellement, les meilleurs taux de succès, sans don de gamète, sont obtenus après une FIV-ICSI, avec environ 22 naissances en moyenne pour 100 tentatives. Les spécialistes préfèrent souvent parler de chances de grossesse qui indiquent le succès de l'AMP, mais n'aboutissent pas toujours à une naissance (fausses couches, interruptions médicales de grossesse…). Les chances de grossesse varient ainsi en moyenne de 10 % à 22 % par tentative, en fonction des techniques utilisées.
Limites d'âge pour la FIV en Europe
La FIV est possible à des âges avancés, mais la limite supérieure dépend du pays, de la clinique et de la méthode de traitement. La plupart des restrictions d'âge concernent les femmes, car la qualité des ovocytes diminue fortement après la trentaine. Dans de nombreux pays européens, l'âge maximal se situe entre 49 et 54 ans, bien que certains lieux comme Chypre, l'Ukraine et la Russie soient plus flexibles.
On parle d'« âge reproductif avancé » pour les femmes à partir de 37 ans. Chez les hommes, l'« âge reproductif avancé » est généralement défini à partir de 40 ans. Contrairement aux femmes, les hommes produisent des spermatozoïdes toute leur vie (sauf en cas de maladie ou de lésion).
Nombreux sont ceux qui affirment qu'on ne devrait pas imposer aux patientes de limite d'âge pour la FIV, arguant que la santé de l'utérus et des ovaires diffère d'une femme à l'autre. La limite d'âge pour une FIV devrait donc être une question entre le professionnel et la patiente.
Exemples de limites d'âge dans différents pays
- Royaume-Uni : Selon les recommandations les plus récentes du NICE concernant la limite d'âge pour la FIV, le traitement financé devrait être proposé aux femmes jusqu'à l'âge de 42 ans (à condition que certains critères soient remplis). Dans le secteur privé britannique, il n'y a pas de limite d'âge fixée par la loi.
- Chypre : Pour pouvoir bénéficier d'un traitement après 50 ans, le ministère de la santé de l'île indique que les femmes doivent prouver qu'elles sont « médicalement aptes » et qu'elles peuvent être traitées de trois manières.
- Espagne : La plupart des grandes cliniques espagnoles disposent de leur propre comité d'éthique chargé de faciliter les politiques et les meilleures pratiques. Ces comités recommandent généralement de limiter l'âge des patientes à 50 ans - certaines cliniques pouvant accepter des patientes jusqu'à 52 ans.
- Ukraine : La législation ukrainienne sur la procréation médicalement assistée est très large en ce qui concerne les traitements que les cliniques peuvent proposer et les patients qui peuvent y avoir accès. Elle n'impose toutefois aucune limite d'âge pour la FIV.
- Grèce : Il n'y a pas de limite d'âge légale pour la FIV, mais comme le pays n'autorise pas les traitements par don d'ovocytes, il y a de fait une limite d'âge, qui dépend entièrement de la capacité de la patiente à produire des ovocytes viables susceptibles d'être fécondés par un traitement de FIV conventionnel.
- Estonie : Il n'y a pas de limite d'âge pour la FIV en Russie.
- Russie : La FIV est régie par la loi sur la santé sexuelle et reproductive et les traitements partiellement financés sont accessibles aux femmes jusqu'à l'âge de 37 ans.
- Slovaquie : Le ministère de la santé régit les prestations de FIV en Slovaquie et les patientes slovaques âgées de 39 ans maximum peuvent bénéficier de traitements financés et couverts par l'assurance maladie. Il n'existe pas de législation spécifique régissant la limite d'âge dans le secteur privé.
- Pologne : Il n'y a pas de limite d'âge pour la FIV en Pologne.
La majorité des cliniques de FIV proposent des traitements aux femmes jusqu'à l'âge de 50 ans, quelques pays étant un peu plus flexibles et proposant des traitements aux femmes après 50 ans. Les traitements pour les femmes âgées sont souvent associés à un don d'ovocytes ou à un don de sperme. La santé de la patiente est toujours prioritaire et les cliniques de fertilité vous présenteront les taux de réussite ainsi que les risques éventuels pour votre santé.
Grossesse tardive : risques et considérations
Depuis les années 70, on observe un net recul de l'âge auquel les femmes choisissent d'avoir leur premier enfant. En moyenne, les pères conçoivent leur enfant 3 ans plus tard que les femmes. Il n'y a pas d'âge idéal pour débuter une grossesse. En effet, en termes de fertilité féminine, la meilleure période pour concevoir un enfant se situe entre 18 et 31 ans. Après 30 ans, les femmes voient leur fertilité diminuer. Cette baisse s'accentue encore nettement après 37 ans. Pour les hommes, la question de l'horloge biologique est beaucoup moins connue et soumise à la pression sociale, mais elle existe. Chaque année qui passe, pour l'homme comme pour la femme, augmente le risque de ne pas parvenir à obtenir de grossesse de 11 % et de ne pas aboutir à une naissance vivante de 12 %.
35 ans est l'âge maternel charnière auquel la fertilité commence à diminuer. Les chances de succès restent bonnes, mais la mise en route d'une grossesse sera peut-être plus longue et le taux de réussite sera moins élevé. Une grossesse à 35 ans est également considérée comme plus à risque. Après 35 ans, les résultats des études montrent que les accouchements prématurés augmentent de 5 à 10 %.
À 40 ans, la fertilité baisse très rapidement et les risques pendant la grossesse et à la naissance sont très nettement multipliés. Les cycles menstruels peuvent être plus espacés et la réserve ovarienne plus basse. On parle alors de « grossesse tardive » voire de « grossesse gériatrique », terme stigmatisant. Le nombre de grossesses à 40 ans ou plus ne cesse d'augmenter depuis les années 80. Ces grossesses dites tardives interviennent généralement chez les cadres et les futures mamans nées à l'étranger. 6 fois sur 10, l'enfant né après 40 ans est au moins le troisième enfant du couple. Ces grossesses après 40 ans donnent lieu à un suivi médical plus poussé qu'au début de la trentaine, en raison du risque de complications plus élevé.
Un facteur important est également à prendre en compte : l'âge du couple. Les effets négatifs de l'âge de chaque partenaire au moment de la conception sont en effet cumulatifs. Une femme de plus de 40 ans aura plus de facilité à concevoir avec un homme plus jeune qu'elle qu'avec un homme de son âge, et inversement.
En Espagne, l'âge limite pour avoir accès aux techniques de PMA, comme l'insémination artificielle ou la fécondation in vitro (FIV), est de 50 ans. L'âge est indéniablement un facteur important à prendre en compte pour mettre en route et mener à terme une grossesse. Mais le fait d'avoir plus de 35 ans pour un homme comme pour une femme n'est pas une fatalité.
Enjeux de la recherche
De gros progrès peuvent encore être faits pour améliorer l'efficacité de l'AMP. Afin d'y parvenir, plusieurs voies sont l'objet de recherche :
- Mieux sélectionner les gamètes à féconder : Cette sélection passe par l'identification de marqueurs de qualité. L'IMSI (Intracytoplasmic Morphologically Selected sperm Injection) par exemple, consiste à « sélectionner » les spermatozoïdes destinés à être micro-injectés selon leur morphologie examinée à un fort grossissement. L'IMSI a été utilisée au cours de 3 660 ICSI en 2015 (environ 9 % des ICSI réalisées). Par ailleurs, une équipe Inserm au CHU de Montpellier travaille sur un marqueur qui permettrait d'augmenter les chances de succès de FIV : l'ADN libre. Il provient de cellules dégradées et se retrouve dans le sang et les liquides biologiques. Plus sa concentration est importante, plus les cellules de l'organisme ont été stressées. Les chercheurs constatent, dans leur service, que les femmes qui ont un taux élevé d'ADN libre dans leur liquide folliculaire ont souvent une réserve ovarienne pauvre, des syndromes polykystiques et moins de chances de tomber enceinte. Ainsi, en analysant la concentration d'ADN libre dans le liquide folliculaire, il serait possible de mieux orienter les patientes et d'adapter les traitements.
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