Introduction
Le développement du myocarde embryonnaire est un processus complexe et finement orchestré. Il transforme un amas de cellules indifférenciées en un cœur fonctionnel, composé de différents types cellulaires. Ce processus est crucial pour la survie de l'organisme et sa compréhension approfondie est essentielle pour élucider les causes des malformations cardiaques congénitales et pour améliorer les stratégies de thérapie cellulaire pour les maladies cardiaques.
Rôle de Mesp1 dans la différenciation des cellules cardiaques
Des recherches récentes ont mis en lumière les mécanismes génétiques qui régissent ce développement. Deux équipes de recherche, française et belge, ont décrit les mécanismes génétiques qui permettent à un amas de cellules indifférenciées de devenir, au cours du développement embryonnaire, un cœur composé de plusieurs types cellulaires. Ces mécanismes sont contrôlés par une protéine nommée Mesp1 qui joue plusieurs rôles et agit de concert avec d’autres partenaires moléculaires. Plus précisément, ces travaux ont porté sur le rôle d'un facteur de transcription appelé Mesp1, indispensable à la transition qui se produit à un stade du développement nommé « gastrulation », environ 4 à 5 semaines après le début d’une grossesse chez l’humain.
Les scientifiques ont découvert que Mesp1 avait une double fonction. Dans certaines cellules, la protéine se fixe directement sur des régions régulatrices du génome pour déclencher l’expression de gènes spécifiques. Dans d’autres, elle agit comme un « pionnier », défrichant la chromatine (composée d’ADN et de protéines) et libérant ainsi l’accès à des gènes qui étaient enfouis, pour permettre leur accès à d’autres facteurs de transcription impliqués dans le développement cardiaque. En étudiant ces régions décondensées, les chercheurs ont découvert deux partenaires importants de Mesp1 : Zic2 et Zic3. L’absence de l’un peut être partiellement compensée par la présence de l’autre, mais si ces deux facteurs sont manquants, la différenciation des progéniteurs cardiaques n’a pas lieu.
Lien avec les malformations cardiaques congénitales
Ce travail a en outre permis de faire le lien avec des malformations cardiaques congénitales humaines associées à des mutations sur les gènes mesp1 ou zic3. Bien que ces travaux fondamentaux ne permettent pas d’envisager la prévention de ces malformations, ils pourraient avoir une autre utilité clinique. En effet, dans le cadre du traitement de certaines maladies cardiaques comme l’infarctus du myocarde, les scientifiques expérimentent des techniques de thérapie cellulaire : leur objectif est de reconstituer des amas de cellules différenciées et fonctionnelles pour restaurer les fonctions cardiaques défaillantes chez les patients. Mieux connaître les mécanismes de différenciation des progéniteurs cardiaques ne peut que contribuer à cette démarche.
Dynamique des premières contractions cardiaques
Grâce à une technique d’imagerie microscopique à grande vitesse, des chercheurs ont capturé le moment exact où les cellules cardiaques d’embryons de poissons-zèbres ont commencé à battre. Elles se mettent soudainement à se contracter à l’unisson et se synchronisent rapidement. Chez les vertébrés, le cœur est l’un des premiers organes à fonctionner au cours du développement embryonnaire. Cependant, le mécanisme de transition depuis un amas de cellules statiques vers un réseau contractile est largement méconnu.
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Les chercheurs ont constaté qu’un ensemble de cardiomyocytes passait soudainement d’un état statique à la contractilité. Ils commençaient à battre à l’unisson pour se synchroniser spontanément. Le phénomène se manifeste par des pics simultanés de signaux calciques et électriques. La transition s’effectuait dans une fenêtre étroite de développement, durant environ 20 heures. De plus, la dynamique rythmique du calcium apparaissait bien avant que les contractions mécaniques puissent être détectées.
Polarité et croissance du myocarde
Des travaux antérieurs ont montré que la croissance du myocarde est orientée. Cependant, les processus qui sous-tendent cette croissance orientée restent mal connus. Dans d’autres systèmes, la polarité des cellules régule plusieurs comportements cellulaires. Suivant cette hypothèse, nous montrons que la polarité et la division des cellules du myocarde sont coordonnée dans le cœur embryonnaire.
Dans le cœur, la voie de la Polarité Cellulaire Planaire (PCP) ainsi que la voie Hippo sont requises pour sa morphogenèse. Chez la mouche, la cadhérine atypique Fat module les voies PCP et Hippo. Le rôle de Fat4, l’orthologue chez les mammifères, comme régulateur de la voie Hippo est controversé. En utilisant les mutants Fat4, nous montrons que Fat4 module la croissance du myocarde plutôt que sa polarité. A la naissance, les mutants Fat4 ont des parois ventriculaires plus épaisses, associées à une prolifération accrue des cardiomyocytes. Nous montrons aussi que Fat4 module l’activité de Yap1, l’effecteur principal de la voie Hippo dans le cœur. Néanmoins, contrairement à la mouche, nous apportons ici la preuve que Fat4 module Yap1 d’une manière non-canonique, en impliquant l’adaptator Amotl1. Ainsi, nous proposons un modèle dans lequel, lorsque Fat4 est supprimé, Amotl1 rentre dans le noyau avec Yap1 pour promouvoir la prolifération des cardiomyocytes.
Développement vasculaire initial
Le développement du cœur est intimement lié à celui du système vasculaire. Le développement du cœur de l'embryon puis du fœtus lui confère un rôle tout à fait particulier. séquentiellement les activités motrices de ses différentes parties. développement du fœtus. indispensable à l'économie fœtale. périphériques de type endothélial qui sont aplaties. vasculaire initial. et aux villosités choriales qui sont en train de se développer. du mésoblaste. secrétées par l'endoblaste sous-jacent et forment des cordons angioblastiques. de ces cordons angioblastiques primitif : c'est l'angiogénèse. l'hématopoïèse.
Formation du tube cardiaque primitif
Le cœur se développe à partir de la région cardiogène, cranialement et latéralement à la plaque neurale du tissu embryonnaire. embryonnaire localisée devant la plaque neurale et la membrane bucco-pharyngée. par le basculement complet de la région située devant la membrane bucco-pharyngée. disparition de la cloison résultent, bien sûr, d'un phénomène d'apoptose. à ce tube cardiaque. arc aortique. les arcs pharyngiens. assurée par six vaisseaux : trois de chaque côté. sont les veines cardinales antérieures et postérieures. ombilicales.
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Formation des cavités cardiaques
Les mécanismes de formation des cavités cardiaques sont complexes et impliquent plusieurs processus. contribuer à la formation des différentes cavités du cœur. droites et gauches résultant de l'abouchement des veines cardinales communes. primitive puis le ventricule. sillon : le sillon auriculo-ventriculaire. le sillon bulbo-ventriculaire. droit tandis que le ventricule primitif donnera le ventricule gauche. sillon inter-ventriculaire. cardiaques. par les arcs branchiaux.
Structure du tube cardiaque primitif
Au début de son développement, le tube cardiaque primitif n'est constitué que d'un endothélium. cardiaque et la gelée cardiaque. séparer cette couche externe myocardique du tube endocardique primitif. des premiers moments de l'activité cardiaque. démultiplicateur de la contraction des premières cellules myocardiques. une disparition quasi complète de la lumière du tube. à partir de la portion caudale vers la portion céphalique du cœur. la région qui entoure le sinus veineux. vers la partie céphalique de l'embryon. déplaçant vers la gauche et vers le bas. un rétrécissement médian. de cette inflexion du tube cardiaque. un rôle important au feuillet péricardique primitif. croissance longiligne de ce tube cardiaque et le forçant ainsi à se couder. Cela ne semble pas être le cas. péricarde à s'infléchir. du cœur. cœurs mis en culture sans circulation subissent aussi une inflexion correcte. différentielles extrêmement régulées. mutuel correct.
Début de l'activité cardiaque
Le cœur commence à battre au jour 22. vers le cône artériel. réduit, la force développée est vraisemblablement extrêmement faible.
Développement du sinus veineux
Plusieurs étapes sont décrites. caves supérieure et inférieure, dans la corne droite du sinus. gauche du sinus cesse de se développer. du sinus coronaire et de la petite veine oblique de l'oreillette gauche. va devenir de plus en plus ventrale et droite.
Septation auriculaire
La septation auriculaire se déroule en deux portions : une droite et une gauche. septum secundum. le shunt de droite à gauche du sang pendant la gestation. auriculaire commence autour du jour 26. de l'oreillette proprement dit.
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Septum primum et septum secundum
Le septum auriculaire est en fait constitué de deux septa. à se développer. séparant graduellement les futures oreillettes droite et gauche. forme en croissant. ont fusionné. se manifeste dans la région supérieure du septum primum. : l'ostium secundum. va se mettre en place. droite : c'est l'ébauche du septum secundum. endocardiques inférieur et supérieur. a aussi une forme de croissant. ouverture : le foramen ovale. beaucoup plus rigide et résistant que le septum primum.
Septation ventriculaire et formation des valves
La septation ventriculaire et la formation des valves sont des processus complexes et essentiels au bon fonctionnement du cœur. des voies déférentes. lumière cardiaque. tôt, le ventricule gauche sera coupé de sa voie d'évacuation. la base élargie du cône du cœur. le fonctionnement correct du cœur. proportion d'anomalies cardiaques résulte d'erreurs dans ce processus complexe. artériel pour se rencontrer au centre de ceux-ci. de l'autre : l'aorte et l'artère pulmonaire. à partir du ventricule droit.
Développement des valves
Le développement des valves se déroule à partir de la D. semaine. ventriculaire. la valve gauche n'en présentera que deux. sur la paroi postérieure du tronc. cuspides des valves semi-lunaires aortiques et pulmonaires.
Système de conduction cardiaque
Les premières contractions cardiaques sont dues à une activité myogène. cardiaque et se propagent de cellules en cellules. primitive près du sinus veineux droit. stimulation : le nœud atrio-ventriculaire. droit et une autre pour le ventricule gauche. est d'emblée directionnel.
Évaluation Doppler du flux cardiaque embryonnaire
L'activité cardiaque embryonnaire est mise en évidence par l'utilisation de Doppler à haute sensibilité. mm à 60 mm. par la détection d'un flux d'éjection unique. dans une seule direction et est séparé par une période de silence Doppler. par la persistance de ce flux d'éjection et aussi par un autre flux de remplissage. apparaît comme un flux à pic unique. type 3 est observé chez des embryons de plus de 28 mm de CRL. pic de remplissage apparaît. plus haute que le premier (remplissage passif et onde E sur le tracé Doppler). vieillit. 10 semaines d'aménorrhée. embryonnaire. en dessous de 100 bpm. plus de 150 bpm.
Forces mécaniques et régénération cardiaque
Le développement du coeur se fait alors qu'il est déjà fonctionel et actif pour pomper le sang. La formation du coeur et sa contraction nécessitent une coordination dynamique entre les forces mécaniques et la morphogenèse des tissus. Fait important, chez l'adulte, une maladie cardiaque ou un infarctus du myocarde peuvent, parfois très brusquement, modifier contractilité cardiaque et la composition cellulaire du coeur. Comment les paramètres mécaniques, dont les forces hémodynamiques, sont elles impliquées dans les maladies cardiovasculaires est actuellement intensivement étudiés. Alors que le coeur de mammifère subit principalement la réparation fibrotique, des animaux tels que le poisson zèbre régénérent leur coeur complètement, et ce, indépendamment du type de blessures. Le fait récemment accepté que les cardiomyocytes peuvent également proliférer dans les mammifères adultes, y compris les humains, même si la régénération est limitée, il est particulièrement important de comprendre comment les forces mécaniques déduire la régénération cardiaque chez les espèces à haute capacité de régénération.
Analyse quantitative des paramètres biologiques et physiques
Pour atteindre une description complète des propriétés d'organisation de différents types cellulaire cardiaques au cours du développement et de la régénération dans un organe aussi dynamique que le cœur, nous visons à étudier la valve et la formation épicardique basée sur une analyse quantitative des paramètres biologiques et physiques fonctionnant aux étapes clés des cardiogenèse. Notre approche multidisciplinaire exigera une expertise en biologie, en biomécanique, en l'optique et en traitement du signal. Nous proposons de développer la microscopie à haute résolution temporel et optiques approches pour collecter des propriétés biomécaniques de la dynamique moléculaire, cellulaire et tissulaire sous-jacents développement du cœur embryonnaire et adulte. Ce sera effectuée en visualisant coeurs poisson zèbre embryonnaires et adultes, avec un accent particulier sur la formation et la vanne épicarde. Pour la première fois, nous allons rassembler des données à différentes échelles de construire une analyse quantitative et quantitative des processus morphogénétiques de valve cardiaque et le développement de l'épicarde à l'échelle cellulaire. Cette analyse nous permettra également de tester les propriétés biomécaniques de la soupape de régénération par rapport à la valve normale.
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