Le développement embryonnaire est un processus complexe et fascinant qui conduit à la formation d'un organisme complet à partir d'une seule cellule, le zygote. Parmi les nombreux aspects de ce développement, la différenciation sexuelle est un domaine particulièrement intéressant. Cet article explore les principales étapes de la différenciation de l'ébauche sexuelle chez l'embryon, en mettant l'accent sur les mécanismes génétiques et hormonaux qui régissent ce processus.
Embryogenèse précoce et formation des ébauches génitales
Dès la fécondation, l’embryogenèse commence avec le zygote. Entre 72 heures après la fécondation et le 4e jour de grossesse, l’embryon entame sa migration depuis la trompe de Fallope jusqu’à l’utérus. La division cellulaire se poursuit et l’embryon est alors composé de 16 cellules et il a la taille d’une mûre. Celle-ci évolue ensuite en blastocyste. Entre le 4e et le 5e jour après la fécondation, l’embryon termine son chemin dans la cavité utérine. Il perd alors la zone pellucide (son enveloppe de protection). Cette étape est aussi appelée hatching. Elle permet à l’embryon de se coller à la muqueuse utérine. La gastrulation : l’embryon évolue en disque embryonnaire composé de 2 puis 3 feuillets primitifs, entre la 2e et 3e semaine de grossesse. Une nouvelle étape de l’embryogenèse intervient durant la 4e semaine de grossesse. L’embryon est maintenant bien délimité. Il flotte dans la cavité amniotique et continue son développement. L’organogénèse est l’étape qui apparaît dès le 2e mois de grossesse. Les organes se développent très vite. Vers la 5e semaine de grossesse, le cerveau antérieur se divise en 2. Vers la 6e semaine, le conduit auditif, les vertèbres et les muscles dorsaux naissent. Son estomac à sa forme définitive. Vers la 7e semaine de grossesse, les membres continuent leur croissance. Les sillons entre les doigts apparaissent sur les mains et les pieds. En fin de 8e semaine, l’organogénèse est presque achevée. Les organes sont différenciés. Leur croissance va se poursuivre durant la phase fœtale. La période fœtale débute à la 9e semaine de grossesse (3e mois de la gestation) et se poursuit jusqu’à l’accouchement. L’embryologie est la science qui permet d’étudier la croissance d’un organisme pendant toute la période gestationnelle.
L'appareil génital humain est indifférencié jusqu'à la sixième semaine du développement embryonnaire. Chacune des deux ébauches génitales apparaît dans la future région lombaire sous forme d'un épaississement de l'épithélium du péritoine primitif ou cœlome ; l'éminence génitale marque son relief sur le côté médial du mésonéphros dès la quatrième semaine (stade de 5 mm). L'épithélium prolifère dans le mésenchyme sous-jacent, en travées radiées, les cordons sexuels. La gonade est alors indifférenciée. Cette ébauche va être colonisée par de grandes cellules migratrices, les gonocytes primaires, cellules-souches de la lignée des gamètes, spermatozoïdes ou ovules. Véritable cellule sexuelle, le gonocyte s'isole très tôt en une zone localisée de l'embryon à la jonction du sac vitellin et du diverticule allantoïdien. Il s'agit d'une volumineuse cellule ronde, facile à identifier par son gros noyau vésiculaire et son cytoplasme peu acidophile. Par migration active, les gonocytes gagnent l'éminence génitale et se mêlent aux éléments des cordons sexuels, à la septième semaine de la vie embryonnaire (stade de 15 mm).
Stade indifférencié
Au début du développement embryonnaire, aucune différence n'est visible entre les régions génitales des embryons mâles et femelles. L'appareil reproducteur est dans un état phénotypique indifférencié jusqu'à la 8ème semaine de gestation. A ce stade, il est parfaitement impossible de distinguer le sexe de l'embryon.
Cet appareil génital indifférencié est défini par:
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- des gonades de structure identique ; ces gonades renferment des cellules génitales primordiales (germinales ; à 2n chromosomes) et des cellules somatiques (non destinées à devenir des gamètes ; également à 2n chromosomes). Ces gonades ont commencé à se mettre en place à partir de la 5ème semaine de développement embryonnaire.
- deux paires de canaux qui débouchent dans une même cavité appelée sinus uro-génital : les canaux de Müller (origine des futures voies génitales féminines) et les canaux de Wolff (origine des futures voies génitales masculines).
- Une ébauche appelée tubercule génital, qui donnera le pénis chez le garçon et le clitoris chez la fille.
- Une autre ébauche, appelée tubercules labio-scrotaux, qui donnera les bourses chez le garçon et les grandes lèvres chez les filles.
Détermination du sexe génétique
Dès la fécondation, la présence des chromosomes sexuels (ou gonosomes) détermine génétiquement le sexe de l'embryon ; ses gonocytes deviendront des gamètes mâles s'ils associent un chromosome X et un chromosome Y ; deux chromosomes X caractérisent les gonocytes qui produiront des gamètes femelles.
Le sexe génétique est déterminé chez tous les mammifères au moment de la fécondation. Parmi les 46 chromosomes présents dans la cellule oeuf (chez les humains), 2 déterminent le sexe: XX chez la fille et Xy chez le garçon. L'ovule contient un chromosome X et le spermatozoïde contient en égale probabilité soit un X, soit un Y.
- Filles:
- XXX --> normal
- X --> sexe phénotypique féminin normal mais elles possèdent des ovaires non fonctionnels et ne présentent pas de puberté.
- Garçon:
- XYY --> normal
- XXY (ou XXXY…) --> sexe phénotypique plus ou moins altéré mais globalement de type masculin.
Le sexe masculin est déterminé par la présence du chromosome Y alors que le sexe féminin semblerait lié à son absence, quel que soit le nombre de X.
Le rôle du gène SRY
Le chromosome Y a un rôle fondamental dans la détermination du sexe dans l’espèce humaine. La différenciation de l'ébauche gonadique en testicule ou en ovaire est l'évènement le plus précoce affectant l'appareil génital embryonnaire. Elle se produit vers la 7ème semaine de développement embryonnaire chez le garçon & il apparait des cordons cellulaires contenant les cellules germinales: les futurs tubes séminifères. Elle se produit vers la 8ème semaine chez la fille & il apparait des follicules contenant chacun une cellule germinale.
L'examen de cas clinique où le sexe gonadique ne correspond pas au sexe phénotypique (des filles XY & des garçons XX) a permis de montrer que ces anomalies étaient dues à des crossing over méiotique accidentels à la suite desquels se produit la perte d'une région de Y sur la chromosome X. Il y a, dans la partie terminale du bras court du Y, un gène de la masculinité (SRY) initiateur majeur de la masculinisation des gonades. Chez le mâle, l'expression du gène SRY entraine la synthèse de la protéine TDF (ou SRY) qui possède un domaine de 80 acides aminés capable de se lier spécifiquement à une région de l'ADN & d'activer ainsi de nombreux autres gènes. Cette activation aboutit à la différenciation de la gonade indifférenciée en testicule. C'est à ce moment là que la formule chromosomique intervient dans la différenciation du sexe. En l'absence de chromosome Y (& donc de SRY), la gonade se transforme spontanément en ovaire.
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Le gène Sry, localisé sur le chromosome Y, nécessaire et suffisant pour induire le programme de développement masculin, a été découvert en 1990. Chez les individus de sexe masculin, la protéine issue de l’expression du gène SRY agirait en déclenchant une cascade d’autres gènes. La protéine SRY est composée de 204 acides aminés. Cette courbure de l’ADN, suite à la fixation de SRY, aurait pour conséquence de permettre le rapprochement et l’interaction des facteurs de transcription contrôlant la différenciation des gonades. Bien que le sexe de l’embryon soit déterminé par la présence des chromosomes X et Y dès la fécondation, la gonade embryonnaire des Mammifères présente d’abord un stade indifférencié durant lequel elle ne possède aucun caractère mâle ni femelle.
Différenciation des gonades
La différenciation de l'ébauche de gonades en testicules ou en ovaires est l’événement le plus précoce affectant l'appareil génital embryonnaire. Selon la nature de la gonade en formation, les voies génitales vont évoluer différemment au cours du développement embryonnaire.
Différenciation en testicules
Chez les individus génotypiquement mâles, la gonade s'est différenciée en testicules (vers la 6ème et la 8ème semaine du développement embryonnaire). L'expression du gène SRY est brève (elle dure environ une journée chez la souris) et ce gène s’exprime spécifiquement dans les cellules somatiques de crêtes génitales mâles. La séquence de fixation à l’ADN de SRY a été identifiée dans la région promotrice du gène SOX9, présent sur un autosome et responsable de la différenciation des cellules de Sertoli. L’expression de plusieurs gènes permet, dans un premier temps, le développement des crêtes génitales en gonades indifférenciées. Le gène SRY ne s’exprime que dans les crêtes génitales, au niveau des cellules de soutien. Ces cellules se différencient alors en cellules de Sertoli, dans les cordons testiculaires. Dans le même temps, d’autres cellules sont induites par ces cellules de Sertoli pour former les cellules de Leydig dans le mésenchyme qui se développe entre les cordons testiculaires.
Sur une coupe de testicule fœtal humain (5 mois 1/2), on peut voir l’albuginée (dense et fibreuse) contenant des vaisseaux sanguins en développement, ainsi que les tubes séminifères en formation, convergeant vers la droite de la photographie. Entre ces tubes de nombreuses cellules de Leydig sont visibles à partir de la 14eme semaine de développement.
Différenciation en ovaires
Chez les individus génotypiquement femelles, la gonade indifférenciée se différencie spontanément en une paire d'ovaires (à partir de la 10ème semaine). Au contraire de ce qui se passe chez l’homme, l’entrée en méiose de ces cellules germinales n’est pas inhibée : elles deviennent des ovogonies. Cette différenciation ovarienne est permise par le gène DAX1 (dont l’expression persiste, au contraire des testicules) et le déterminant génique sexuel Wnt4a.
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L'épithélium superficiel de la gonade prolifère en deux étapes successives. À la première apparaissent des cordons qui, dans la partie médullaire de la glande, sont fragmentés par un tissu mésenchymateux et dégénèrent en formant le stroma vasculaire de la zone médullaire de l'ovaire. L’épithélium de surface des crêtes génitales produit de nouveaux cordons qui ne pénètrent pas dans le tissu conjonctif mais restent en contact avec la surface corticale de la crête. Ces nouveaux cordons forment des amas cellulaires composés, chacun, de cellules d’origine somatiques (future granulosa) entourant une cellule germinale (futurs ovocytes). Les cellules des thèques (cellules périphériques et protectrices) se différencient ensuite autour de chaque ensemble (granulosa + cellule germinale), pour former les follicules. Ces follicules secrètent des hormones stéroïdes.
Il aura cependant fallu plus de 30 ans pour identifier le facteur déterminant la différenciation ovarienne, une isoforme de WT1 appelée -KTS. Cette protéine est nécessaire pour induire le développement de l’ovaire chez les souris XX, et peut empêcher le développement masculin lorsqu’elle est activée prématurément chez les embryons XY.
Différenciation des voies génitales
Parallèlement à la différenciation des gonades, les voies génitales se développent à partir de deux paires de canaux : les canaux de Wolff et les canaux de Müller.
- Les canaux de Wolff constituent le spermiducte chez le mâle des Vertébrés. Ils sont en relation avec le mésonéphros mis en place au cours de la quatrième semaine du développement. L’extension du canal de Wolff jusqu’à l’urètre se fait pendant la cinquième semaine.
- Les canaux de Müller se développent en parallèle aux canaux de Wolff par une invagination de l’épithélium au niveau du pronéphros (région antérieure du mésonéphros) au cours de la sixième semaine. Chez les femelles ils deviennent les oviductes et débouchent dans l’utérus.
Chez le mâle
Chez le foetus mâle, 2 hormones testiculaires distinctes interviennent :
- la testostérone qui empêche la régression des canaux de Wolff & masculinise les organes génitaux externes
- l'hormone anti-müllérienne qui est responsable de la régression de canaux de Müller.
Les canaux de Müller régressent jusqu'à disparaître complètement et les canaux de Wolff se développent pour donner l'épididyme, le canal déférent et les vésicules séminales.
Chez la femelle
Chez les individus génotypiquement femelles, les canaux de Wolff régressent jusqu'à disparaître complètement et les canaux de Müller se développent pour donner une partie de l'appareil génital femelle (oviductes, utérus, partie supérieure du vagin). L’absence de testostérone induit la disparition du canal de Wolff. Le canal de Müller se maintient et se différencie en un utérus (sous l’action, chez certaines espèces de Mammifères, des œstrogènes des ovaires fœtaux).
Différenciation des organes génitaux externes
Le cloaque, bordé par l'endoderme, est obturé par une membrane cloacale qui le sépare du périnée. La prolifération du mésoderme autour de la membrane dessine des bourrelets revêtus en surface d'ectoderme. Ces bourrelets deviendront les organes génitaux externes avec une saillie impaire ventrale, le tubercule génital (qui formera la verge chez l'homme et le clitoris chez la femme), et deux bourrelets latéraux (qui produiront les sacs scrotaux chez l'homme et les grandes lèvres chez la femme).
C'est la même ébauche du stade indifférencié, appelée tubercule génital, qui donnera le pénis chez le garçon et le clitoris chez la fille. Une autre ébauche, appelée tubercules labio-scrotaux, donnera les bourses chez le garçon et les grandes lèvres chez les filles.
Anomalies du développement sexuel
Des anomalies dans le nombre de chromosomes sexuels peuvent survenir :
- X0 : Absence d’un chromosome X.
- Y0 : Absence du chromosome Y. Cette anomalie est létale.
- XXY : Présence d’un chromosome X surnuméraire. Le syndrome de Klinefelter représente environ une naissance sur 700.
- XXYY, XXXY, XXXXY ou XXX/XY : Présence de chromosomes surnuméraires.
- XXX : Présence d’un chromosome X surnuméraire. Fréquence de 1/500 naissances.
- XXX : Présence d’un chromosome X surnuméraire. Fréquences de 1/500 naissances.
Ces observations montrent que le sexe phénotypique de l’individu ne semble pas lié au nombre de X mais plutôt à la présence ou l’absence du Y.
Des inversions sexuelles peuvent également se produire, en raison d’une translocation d’un facteur au niveau de la région PAR 1, lors de la méiose, par crossing-over entre les chromosomes X et Y. Dans les cas de translocation, le gène SRY serait donc absent sur le chromosome Y et présent sur le chromosome X.
Puberté: dernière étape du développement sexuel
La puberté est la période de la vie où l'individu acquiert la faculté de procréer. C'est la dernière étape dans la mise en place du sexe phénotypique. Elle débute entre 8 & 13 ans chez la fille & entre 10 & 14 ans chez le garçon. La puberté est marquée par un ensemble de transformations morphologiques, physiologiques & psychologiques. Les transformations morphologiques constituent les caractères sexuels secondaires:
- garçon: augmentation du volume des testicules et de la musculature, développement de la pilosité faciale et corporelle, mue de la voix suite à la croissance du larynx.
- fille: développement des seins, de la pilosité axillaire et pubienne, apparition des règles.
Ces transformations se font sous le contrôle des hormones sexuelles (testostérone chez le garçon & oestrogènes chez la fille).
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