Introduction
La trisomie 21, également connue sous le nom de syndrome de Down, est une affection génétique courante caractérisée par la présence d'une copie supplémentaire du chromosome 21, en totalité ou en partie. Cette anomalie chromosomique entraîne un ensemble de caractéristiques phénotypiques, notamment un retard mental et des déficiences cognitives, affectant environ 60 millions de personnes dans le monde. Face à ce défi de santé publique, la recherche de thérapies atténuant les déficits intellectuels est primordiale. Les modèles animaux, en particulier les modèles murins, jouent un rôle crucial dans la compréhension des mécanismes sous-jacents de la trisomie 21 et dans le développement de nouvelles approches thérapeutiques.
L'Importance des Modèles Animaux dans la Recherche sur la Trisomie 21
Les modèles animaux sont essentiels pour étudier les maladies humaines, car ils permettent aux chercheurs de manipuler des variables et d'observer les effets de ces manipulations dans un système biologique contrôlé. Dans le cas de la trisomie 21, les modèles animaux permettent d'étudier les mécanismes complexes qui sous-tendent les déficits cognitifs et autres symptômes associés à cette condition.
La Souris Ts65Dn : Un Modèle Murin Clé
La lignée de souris Ts65Dn est l'un des modèles animaux les plus étudiés pour la trisomie 21. Ces souris présentent une triplication de chromosomes homologues au chromosome 21 humain, ce qui les rend particulièrement utiles pour étudier les aspects génétiques de la maladie. Elles sont viables, présentent un développement non dommageable et manifestent des caractéristiques similaires aux symptômes observés chez les individus atteints de trisomie 21, notamment des déficits cognitifs (différents types de mémoire et apparition précoce de la maladie d’Alzheimer) et psychomoteurs. Les données scientifiques suggèrent un dysfonctionnement des réseaux de neurones chez les souris Ts65Dn, ce qui permet d'identifier des cibles potentielles pour le traitement des symptômes.
Création de Nouveaux Modèles Murins
Afin de complémenter les modèles murins de T21 existant, notre laboratoire s’est attaché à créer de nouveaux modèles d’aneuploïdie des régions d’homologie au chromosome 21 humain. Mon travail de thèse à porté sur l’étude phénotypique de deux de ces modèles : les modèles Ms2Yah (monosomique) et Ts1Yah (trisomique) pour la région Abcg1-U2af1 (13 gènes), homologue à la partie télomérique du chromosome 21 humain. Des analyses préliminaires du transcriptome révèlent que les gènes de la région Abcg1-U2af1 sont globalement sous-exprimés d’un facteur de 0,5 dans le modèle monosomique et sur-exprimés de 1,5 dans le modèle de trisomie. Ces deux lignées se révèlent être de bons modèles d’étude de l’homocystéinurie, la concentration en homocystéine plasmatique chez ces souris étant liée au nombre de copies de la région d’aneuploïdie. Des analyses en cours suggèrent également une macrocytose chez les individus Ms2Yah. Une homocystéinurie et une macrocytose sont fréquentes chez les enfants et les adultes atteints du SD et seraient dues à une activité plus importante de la CBS dans ce syndrome. Enfin, un premier criblage comportemental révèle une force d’agrippement plus élevée et des troubles de l’habituation ou de la mémoire chez les individus de la lignée Ts1Yah. Ces deux modèles seront par la suite combinés avec les autres lignées aneuploïdes pour mieux comprendre les interactions génétiques en cause dans cette pathologie. Ces études devraient à terme conduire à l’identification des voies de signalisation perturbées chez les patients et permettre le développement de nouvelles approches thérapeutiques.
Souris avec Copie Presque Complète du Chromosome 21 Humain
Des scientifiques britanniques ont développé des souris porteuses d'une copie presque complète du chromosome 21 humain, ce qui pourrait se révéler être un modèle utile pour l'étude de la trisomie 21. Les tentatives précédentes n'avaient permis que le transfert de petits fragments génétiques, ce qui était éloigné de la réalité d'un chromosome 21 surnuméraire. L'équipe d'Aidee O'Doherty a inséré une copie du chromosome 21 humain dans des cellules souches embryonnaires de souris, ce qui a permis de sélectionner une lignée porteuse d'un fragment de ce chromosome avec 90% des gènes normalement retrouvés sur le chromosome 21 humain.
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Recherche de Nouvelles Voies Thérapeutiques
Les modèles animaux sont également utilisés pour tester de nouvelles voies thérapeutiques pour la trisomie 21. Par exemple, une équipe Inserm du CHU de Lille, associée à une équipe du CHU de Lausanne, étudie une nouvelle voie thérapeutique visant à améliorer les fonctions cognitives des personnes porteuses de trisomie 21. Les chercheurs ont observé chez l'animal (un modèle murin de la trisomie 21) que cinq brins de microARN, présents chez l'homme sur le chromosome 21 et impliqués dans la production de l'hormone GnRH, étaient dysfonctionnels. Ils ont ensuite montré que la remise en fonction du système GnRH permettait de restaurer les fonctions cognitives et olfactives chez la souris trisomique. Une étude pilote menée sur sept hommes porteurs de trisomie 21 a montré des améliorations potentielles de leurs performances cognitives après avoir reçu une dose de GnRH toutes les 2 heures pendant six mois.
Cibler la Neurotransmission GABAergique
Compte tenu de nos connaissances sur les mécanismes altérés, associés aux troubles cognitifs, nous avons développé des approches précliniques pour restaurer les fonctions perturbées dans les modèles DS. Nous avons validé plusieurs médicaments, ciblant la neurotransmission GABAergique (Braudeau et al., 2011; Duchon et al., 2020), les conséquences de la kinase Dual Specificity Tyrosine Phosphorylation Regulated Kinase 1a (DYRK1A) (Duchon and Herault, 2016; Nguyen et al., 2018; Nguyen et al., 2017), ou de la cysthationine-b-synthase (CBS,(Marechal et al., 2019)), surdosage pour améliorer la cognition dans les modèles précliniques. Deux de ces médicaments sont en cours d'évaluation clinique chez l'homme et nous continuons à travailler sur leurs mécanismes d'action, ainsi qu'à explorer des médicaments ciblant le surdosage de CBS.
Étude des Comorbidités
Nous avons commencé à examiner l’effet du surdosage génétique sur d'autres comorbidités observées dans le SD tout au long de la vie… Nous explorons la coexistence de troubles physiques (obésité, anomalies cardiaques et hématologiques, anomalies gastro-intestinales) et mentaux (déficience intellectuelle (DI), autisme ou troubles affectifs, maladie d'Alzheimer) trouvés chez le même individu tout au long de sa vie, ce qui peut être supposé être lié à la surdose de gènes résultant de la trisomie 21. L'obésité est un facteur de risque majeur de plusieurs maladies chroniques dans la population générale et contribue au décès de plus de 2,8 millions de personnes chaque année.
Considérations Éthiques et Application de la Règle des "3R"
L'expérimentation animale soulève des questions éthiques importantes. Dans le cadre de la recherche sur la trisomie 21, il est essentiel d'appliquer la règle des "3R" : remplacement, réduction et raffinement.
Remplacement: Avant d'utiliser des animaux, il est important d'explorer des approches substitutives. Des analyses in silico et des études in vitro peuvent fournir des informations précieuses avant de passer à l'expérimentation animale.
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Réduction: Il est essentiel de minimiser le nombre d'animaux utilisés dans la recherche. Une planification rigoureuse et une analyse statistique appropriée peuvent permettre d'obtenir des résultats significatifs avec un nombre réduit d'animaux.
Raffinement: Il est important de minimiser la douleur et le stress causés aux animaux. Cela peut être réalisé en utilisant des techniques d'anesthésie et d'analgésie appropriées, en fournissant un environnement enrichi et en manipulant les animaux avec douceur et compétence.
Dans le projet mentionné dans le résumé non technique, les chercheurs s'engagent à appliquer la règle des "3R". Des analyses in silico et in vitro ont été réalisées en amont du projet. Le nombre de souris par groupe expérimental a été déterminé en fonction de l'expérience du laboratoire. Les animaux font l'objet d'une surveillance quotidienne et les manipulations sont réalisées par des personnes habilitées. Les souris sont maintenues en cages collectives avec enrichissement jusqu'à une semaine avant le début des expériences, puis placées dans des cages individuelles transparentes et rapprochées les unes des autres.
Les Défis et les Perspectives d'Avenir
Bien que les modèles animaux aient considérablement contribué à notre compréhension de la trisomie 21, il reste encore de nombreux défis à relever. La complexité de la trisomie 21, qui implique de nombreux gènes et des interactions complexes, rend difficile la modélisation complète de la maladie chez les animaux. De plus, les différences entre les animaux et les humains doivent être prises en compte lors de l'interprétation des résultats.
Malgré ces défis, les perspectives d'avenir de la recherche sur la trisomie 21 sont prometteuses. Les progrès de la génomique, de la biologie cellulaire et de l'imagerie cérébrale permettent d'étudier les mécanismes de la maladie avec une précision croissante. De nouvelles approches thérapeutiques, telles que la thérapie génique et les médicaments ciblant des voies spécifiques, sont en cours de développement. Les modèles animaux continueront de jouer un rôle essentiel dans l'évaluation de ces nouvelles thérapies et dans l'amélioration de la qualité de vie des personnes atteintes de trisomie 21.
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L'Importance de la Recherche Continue
La recherche sur la trisomie 21 est un domaine en constante évolution. Les découvertes récentes ont permis de mieux comprendre les mécanismes de la maladie et d'identifier de nouvelles cibles thérapeutiques potentielles. Cependant, il est essentiel de poursuivre les efforts de recherche pour développer des traitements efficaces et améliorer la qualité de vie des personnes atteintes de trisomie 21. La collaboration entre les chercheurs, les cliniciens et les familles des personnes atteintes de trisomie 21 est essentielle pour faire progresser la recherche et transformer les découvertes scientifiques en bénéfices concrets pour les patients.
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