Introduction
Le placenta, organe transitoire essentiel au développement fœtal chez les mammifères placentaires, assure les échanges métaboliques entre la mère et le fœtus et la tolérance du fœtus par le système immunitaire maternel. Il est une structure d’origine embryonnaire qui s'ancre dans la paroi utérine maternelle lors de l'implantation. De manière inattendue, des gènes d’origine rétrovirale, les «syncytines », se sont révélés être impliqués dans la formation du placenta. Cet article explore le rôle crucial des syncytines dans le développement placentaire, leurs origines évolutives et leurs implications potentielles dans la physiopathologie de la grossesse.
Syncytines: Des Gènes Rétroviraux au Service de la Placentation
Les syncytines sont des glycoprotéines d'enveloppe de rétrovirus infectieux qui ont été capturées et conservées au cours de l'évolution. La glycoprotéine d'enveloppe d’un rétrovirus infectieux possède deux activités : une activité "fusiogène", permettant la fusion entre la membrane virale et la membrane cellulaire et ainsi l'entrée du virus dans la cellule infectée, et une activité "immunosuppressive", qui permet au rétrovirus d'inhiber le système immunitaire de l'hôte infecté, facilitant sa propagation. Ces gènes, autrefois des composants de rétrovirus, ont été cooptés par les mammifères pour jouer un rôle essentiel dans la formation du syncytiotrophoblaste, la couche cellulaire multinucléée du placenta qui est au contact direct du sang maternel et constitue la principale interface entre la mère et le fœtus.
Formation du Syncytiotrophoblaste
Chez l'homme et la souris, une population particulière de cellules placentaires, les trophoblastes, migre vers les vaisseaux sanguins maternels et détruit la paroi de ces vaisseaux, aboutissant à la formation de lacunes sanguines au contact direct du placenta. Les trophoblastes vont ensuite se différencier et fusionner entre eux, formant des cellules géantes multinucléées, les syncytiotrophoblastes. Il a pu être montré que les syncytines sont nécessaires à la formation des syncytiotrophoblastes in vivo, puisque des souris knock-out pour ces gènes présentent un défaut de syncytialisation, aboutissant à un retard de croissance et à la mort de l'embryon in utero.
Diversité des Syncytines
Quatre autres syncytines, les syncytin-A et -B chez la souris, la syncytin-Ory1 chez le lapin et la syncytin-Car1 chez les carnivores, ont également été identifiées dans le laboratoire, prouvant que la co-optation de gènes rétroviraux n’est pas restreinte à la branche primate. On connaît désormais deux syncytines humaines, également présentes chez d’autres primates, et des gènes du même type ont été découverts chez de nombreux mammifères : Rongeurs, Léporidés, Carnivores, Ruminants… Et même des Marsupiaux, qui ont un développement limité in utero. La diversité des gènes de syncytine pourrait refléter la diversité morphologique des placentas chez les mammifères. Selon les espèces, le placenta juxtapose les structures embryonnaires et maternelles ou ancre profondément l’embryon dans les tissus utérins.
Origine Virale des Syncytines: Un Transfert Horizontal Bénéfique
L'origine virale des syncytines est étayée par plusieurs observations. Tout d'abord, la structure des gènes de syncytine est similaire à celle des gènes d'enveloppe (env) des rétrovirus, notamment par la présence de séquences LTR (Long Terminal Repeat). Le document 1 montre qu'il existe des similitudes entre la séquence du génome humain contenant le gène de la syncytine et celle du génome du virus MSRV : l'existence de séquences LTR et ENV communes. Le document 2 montre que les séquences d'acides aminés de la syncytine humaine et d'une protéine de l'enveloppe du virus ont une forte similitude (87,3 %). La comparaison des séquences des acides aminés positionnés de 145 à 172 montre qu'elles ne diffèrent que par un seul acide aminé. Cela signifie que les deux protéines, et donc les deux gènes, sont homologues. Ceci est en accord avec l'idée que le gène ENV de la syncytine est issu d'un virus.
Lire aussi: MSP AP : Un Cas Pratique
De plus, les syncytines conservent une activité de fusion cellulaire, une fonction typique des protéines d'enveloppe virales. La protéine virale permet la fusion de l'enveloppe virale avec la membrane cellulaire, et donc l'entrée du virus dans la cellule. Similitude des fonctions de la protéine d'enveloppe d'un rétrovirus exogène à gauche et des syncytines 1 et 2 à droite. D'après Médecine/science 2011, N° 27, A. Dupressoir et T. Remarque : la comparaison de la séquence de la syncytine 2 avec celle de la protéine d'enveloppe du MSRV révèle une similitude assez faible (de l'ordre de 22%). Cela n'infirme pas cependant l'idée que la syncytine 2 est d'origine rétrovirale. En effet, les gènes Env des rétrovirus exogène actuels ont des séquences de leurs protéines d'enveloppe très variables (il existe de multiples familles de rétrovirus). Toutes ces protéines d'enveloppe sont des protéines à propriétés fusiogènes mais elles diffèrent dans leur spécificité de reconnaissance des récepteurs auxquels elles se lient.
Enfin, certaines syncytines possèdent également une activité immunosuppressive, héritée de leur origine rétrovirale. Une hypothèse légitime est que la propriété immunosuppressive des syncytines, héritée des enveloppes rétrovirales, participe à la tolérance materno-fœtale.
L’incorporation d’un rétrovirus dans le génome d’une espèce résulte d’un transfert horizontal. L’innovation qu’est l’acquisition de séquences rétrovirales, notamment celle du gène Env, par un primate ancestral, résulte d’un transfert horizontal suite au parasitisme de cellules germinales par un rétrovirus exogène ancestral.
Syncytines et Viviparité
L'hypothèse de travail, étayée par toute une série de travaux développés en particulier dans le laboratoire, est que le passage au cours de l’évolution entre animaux ovipares et vivipares est lié à la capture de gènes d’enveloppe de rétrovirus, qui ont fourni à l’hôte leur double capacité d’immunosuppression et de fusion. Ce lien étroit entre viviparité et domestication d’une protéine virale pourrait être dû à l’une des principales difficultés de la reproduction hors œuf : l’organisme de la mère doit tolérer celui du fœtus pendant toute la durée de la gestation. En l’absence d’adaptation spécifique, sa présence devrait déclencher un rejet, comme dans le cas d’une greffe.
Ce qui renforce les données obtenues sur les souris génétiquement modifiées dans lesquelles ces gènes ont été inactivés, qui avaient permis de dépontrer le rôle « nécessaire » des syncytines chez la souris.
Lire aussi: Mise à jour familiale Les Sims 4
Rôle Immunosuppressif des Syncytines et Tolérance Materno-Fœtale
La question du rôle de la fonction immunosuppressive de ces gènes d’origine rétrovirale dans la tolérance materno-fœtale est tout particulièrement posée. Bien que ces cellules, d'origine fœtale, expriment des antigènes paternels, le placenta et le fœtus sont tolérés pendant toute la durée de la gestation.
Par ailleurs des souris dans lesquelles les gènes syncytines ont été non pas éliminés mais seulement inactivés pour leur fonction immunosuppressive ont maintenant été établies, dans un contexte génétique permettant de tester leur rôle dans la tolérance materno-fœtale.
Implications Physiopathologiques et Perspectives Thérapeutiques
Les objectifs du programme sont multiples et portent à la fois sur l’élucidation des propriétés et mécanismes d’action des syncytines dans la placentation, et sur l’impact de mutations/dysfonctionnements de ces gènes dans la physiopathologie de la grossesse (pré-éclampsie, retard de croissance intra-utérine) et le développement de certaines tumeurs gynécologiques (choriocarcinomes). Les études seront menées à la fois sur des modèles animaux, incluant un large panel de mammifères placentaires et en particulier la souris utilisée pour la possibilité de générer dans cette espèce des mutants knock-in pour les gènes syncytines, et chez l’homme. L’analyse de l’impact de mutations des gènes syncytines sera réalisée sur ce même modèle, ainsi que chez l’homme via un séquençage systématique.
Au cours des trois premiers mois de grossesse, 10% à 20% de femmes présentent le risque de faire une fausse couche. Une étude parue dans la revue Science et réalisée par des chercheurs de l'Inserm, de l'Institut Pasteur, du CNRS, de l'hôpital Necker-Enfants malades AP-HP et de l'Université de Paris, décrit un mécanisme cellulaire qui altère la formation du placenta et pourrait ainsi provoquer des complications graves pendant la grossesse. Selon les scientifiques, les complications observées pendant une grossesse seraient liées à la production d'interféron, une substance fabriquée par les cellules immunitaires qui se manifestent pour répondre aux infections virales et qui empêcheraient le fœtus de grandir correctement. "Plus précisément, l'interféron va induire la production d'une famille de protéines cellulaires, appelées 'IFITM' qui bloquent l'activité de fusion des syncytines", expliquent les chercheurs dans un communiqué. Si les protéines IFITM sont produites pour assurer un rôle de protection, une trop grande quantité dans le placenta peut toutefois s'avérer néfaste pour le fœtus préviennent les scientifiques, qui ont réalisé leurs travaux à partir de modèles expérimentaux et de cellules humaines. "L'identification du rôle d'IFITM permet de mieux comprendre les mécanismes du développement placentaire et sa perturbation au cours d'infections et d'autres pathologies", précise Olivier Schwartz, chef de l'unité Virus et immunité à l'Institut Pasteur, qui a participé à l'étude. "A plus long terme, un blocage des effets d'IFITM pourrait constituer une nouvelle stratégie thérapeutique pour prévenir les anomalies placentaires liées à l'interféron", précisent les chercheurs.
Le programme de recherche a pour perspective de comprendre le rôle de gènes « nouveaux » encore mal caractérisés, dans la physiologie et la physiopathologie de la placentation.
Lire aussi: Mise en place du transit chez le nourrisson : astuces
Syncytines et Dimorphisme Musculaire Sexuel
En utilisant ces mêmes souris, l'équipe a révélé un effet « collatéral » inattendu de ces protéines : elles donnent aux mâles une masse musculaire supérieure à celle des femelles ! Comme le syncytiotrophoblaste, le muscle est en effet formé à partir de cellules souches qui fusionnent entre elles. Chez les souris mâles génétiquement modifiées, ces fibres sont 20 % moins grosses et présentent 20 % de noyaux en moins par rapport à des mâles standard ; elles sont alors similaires à celles des femelles, tout comme leur masse musculaire totale. Tout se passe donc comme si l'inactivation des syncytines conduisait à un déficit de fusion lors de la croissance des muscles, mais uniquement chez les mâles. Les chercheurs ont observé le même phénomène dans des conditions de régénération musculaire après lésion : les souris mâles incapables de produire des syncytines ont une régénération moins efficace que les autres mâles, mais comparable à celle des femelles. Si cette découverte est confirmée chez d'autres mammifères, elle pourrait rendre compte du dimorphisme musculaire observé entre mâles et femelles, différence qui n'est pas observée de manière aussi systématique chez des animaux qui pondent des œufs. En mettant en culture des cellules souches musculaires de différentes espèces de mammifères (souris, mouton, chien, homme), les chercheurs ont fait une partie du chemin : ils ont montré que les syncytines contribuent effectivement à la formation des fibres musculaires chez toutes les espèces testées.
Conclusion
Les syncytines, ces gènes d'origine rétrovirale, sont des acteurs essentiels de la formation du placenta et jouent un rôle crucial dans la reproduction des mammifères placentaires. Leur origine virale illustre un exemple fascinant de cooptation génétique et souligne l'importance des rétrovirus dans l'évolution des espèces. Les recherches actuelles visent à mieux comprendre les mécanismes d'action des syncytines et leur implication dans les pathologies de la grossesse, ouvrant ainsi la voie à de nouvelles stratégies thérapeutiques pour améliorer la santé maternelle et infantile.
tags: #syncitine #rôle #dans #la #formation #du