La maladie rénale chronique (MRC) représente un problème majeur de santé publique, y compris chez l'enfant. Malgré les progrès techniques et scientifiques qui ont permis une amélioration substantielle de la prise en charge des enfants présentant une MRC au cours des trente dernières années, certains évoluent vers une insuffisance rénale terminale (IRT) et nécessitent alors un traitement de suppléance rénale. L’IRT a des conséquences potentiellement sévères pour les enfants, mais aussi des problèmes plus spécifiques, tels que des troubles de la croissance et des difficultés psychosociales et éducatives, qui ont tous un impact significatif sur la qualité de vie des patients. La connaissance de l’épidémiologie de la MRC chez l’enfant est essentielle pour poser un diagnostic précis et précoce de la maladie, identifier les causes évitables ou réversibles, prédire le devenir de la maladie et faciliter les conseils aux patients et à leurs familles.
L'insuffisance rénale aiguë (IRA) est une complication fréquente chez les enfants admis en réanimation, souvent associée à un risque élevé de morbi-mortalité. L'IRA peut être associée ou compliquée d’un sepsis, ce qui aggrave son pronostic. Cet article vise à explorer les aspects clés de l'IRA et de la MRC en pédiatrie, en mettant l'accent sur les définitions, l'épidémiologie, les étiologies, la prise en charge thérapeutique et les défis spécifiques liés à l'adaptation posologique des antibiotiques chez les enfants sous épuration extra-rénale (EER).
Définitions et Classifications de la MRC et de l'IRA
Maladie Rénale Chronique (MRC)
L’une des raisons de la rareté des données épidémiologiques sur la maladie rénale chronique (MRC) de l’enfant est l’absence historique d’une définition consensuelle. La classification K/DOQI identifie cinq stades de MRC, allant d’une atteinte minime (MRC stade 1) à l’IRT (MRC stade 5) ; la MRC est désormais classée en stades de gravité croissante en fonction du niveau de DFG et de protéinurie. Cette définition ne s’applique cependant pas aux enfants de moins de deux ans dont le DFG physiologique est inférieur à celui des enfants plus âgés et à celui des adultes. Il n’existe pas de classification pour cette catégorie d’âge (moins de deux ans) pour laquelle la MRC est définie par rapport à des valeurs de créatinine normales pour l’âge, exprimées en écart-type. Khwaja A. a publié une classification applicable aux enfants.
Insuffisance Rénale Aiguë (IRA)
L’IRA est une diminution du débit de filtration glomérulaire (DFG) définie par différentes classifications : notamment p-RIFLE (pediatric Risk, Injury, Failure, Loss of kidney function, and End-stage renal failure) et AKIN (Acute Kidney Injury Network) qui évalue la sévérité en fonction de la créatininémie et de la diurèse résiduelle. La gravité s’échelonne depuis la lésion rénale aiguë jusqu'à l'IRA.
Le pRIFLE diffère du RIFLE par l’absence de critère spécifique sur la créatininémie. Les définitions consensuelles (RIFLE, KDIGO) pour le diagnostic et l’appréciation de la sévérité de l’IRA permettent de comparer les pratiques, telles que le recours aux techniques d’EER. Tableau 1 : Comparatif des classifications d’IRA selon RIFLE, AKIN et KDIGO.
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Épidémiologie de la MRC chez l'Enfant
La connaissance de l’épidémiologie de la MRC chez l’enfant est essentielle pour poser un diagnostic précis et précoce de la maladie, identifier les causes évitables ou réversibles, prédire le devenir de la maladie et faciliter les conseils aux patients et à leurs familles. Les données épidémiologiques concernant les stades 2 à 5 de MRC sont rares chez les enfants et reposent principalement sur les registres de traitement de suppléances (MRC stades 5D [dialyse] et 5T [transplantation]). La MRC étant le plus souvent initialement asymptomatique, il est difficile d’obtenir des données fiables sur les premiers stades de la MRC pédiatrique, de sorte que l’incidence et la prévalence sont certainement sous-estimées. Bien que des registres et des cohortes pédiatriques utilisant les classifications K/DOQI ou KDIGO commencent à apparaître, seul un faible nombre d’études sur l’épidémiologie des stades 2 à 5 de MRC sont disponibles. En raison du manque de ressources et de registres, l’incidence et la prévalence de la MRC dans les pays à faible revenu sont encore moins bien connues. Pour ces pays, les données proviennent principalement d’études monocentriques, et la validité de ces données est incertaine.
Les données épidémiologiques relatives à la MRC pédiatrique de stade 5 (correspondant à une IRT), nécessitant un traitement de suppléance par dialyse (5D) ou par une transplantation rénale (5T), sont généralement plus solides car elles sont fondées sur des registres nationaux ou internationaux. Malheureusement, tous les pays ne disposent pas de tels registres, et tous les registres n’ont pas la même qualité ni la même exhaustivité, et certains ne publient pas de rapports réguliers. Les registres qui incluent les patients pédiatriques âgés de 0 à 19 ans rapportent, par conséquent, une incidence et une prévalence plus élevées que les registres qui excluent les patients pédiatriques âgés de 15 ans et plus. Après une augmentation de l’incidence dans les années 1980 et 1990, due aux progrès techniques et à l’inclusion de patients plus jeunes et présentant une maladie la plus complexe dans les programmes pédiatriques de traitement de suppléance, cette incidence est maintenant relativement stable depuis 20 ans.
La prévalence de l’IRT traitée a considérablement augmenté entre les années 1980 et 2000 en raison d’une augmentation de l’incidence, notamment chez les patients les plus jeunes et présentant une maladie plus complexe, et d’une amélioration de la survie des patients. Cette prévalence semble partout relativement stable ou en légère augmentation depuis les années 2000.
Étiologies de la MRC chez l'Enfant
Les étiologies de la MRC chez l’enfant sont très différentes de celles des adultes, chez lesquels les principales causes sont le diabète et l’hypertension. Les causes les plus fréquentes de MRC chez l’enfant sont les anomalies congénitales des reins et des voies urinaires (CAKUT, congenital anomalies of the kidney and urinary tract) qui représentent environ 50 % des cas. Les autres principales causes sont les néphropathies glomérulaires (5 à 15 %) et les maladies rénales héréditaires (10 à 20 %). Si les CAKUT prédominent chez les nourrissons et les jeunes enfants, les néphropathies glomérulaires sont les principales causes de MRC chez les enfants de plus de 12 ans et chez les adolescents. Les causes de MRC varient également en fonction de l’origine ethnique. Le syndrome néphrotique congénital de type finlandais est une maladie rare, mais est la principale cause d’IRT pédiatrique en Finlande, ce qui explique la prévalence élevée de l’IRT dans ce pays.
En raison de l’absence de registres et de cohortes multicentriques dans les pays à faible revenu ou à revenu intermédiaire, l’estimation des causes de MRC pédiatriques y est souvent difficile et repose habituellement sur des études ou des enquêtes d’un seul centre de référence. Cela suggère un possible retard dans le diagnostic et la prise en charge des uropathies. La proportion de maladies héréditaires peut, par ailleurs, refléter un taux de consanguinité plus élevé dans ces pays qu’en Europe ou en Amérique du Nord. Cette prévalence peut être liée à la fréquence des infections bactériennes, virales ou parasitaires affectant le rein dans les pays en développement, à l’absence d’outils diagnostiques précis, dont l’imagerie, la biopsie rénale et les tests génétiques, et à une répartition différente de l’âge des patients dans ces études (avec plus d’adolescents). Au stade d’IRT, la proportion de CAKUT est plus faible et la proportion de maladies glomérulaires est plus élevée qu’aux stades précoces de MRC. Les proportions de CAKUT et de maladies glomérulaires sont chacune de l’ordre de 25 à 35 % au stade d’IRT.
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Prise en Charge Thérapeutique de la MRC et de l'IRT
Traitement de Suppléance Rénale
Au stade d’IRT, un traitement de suppléance rénale devient nécessaire. En Europe et aux États-Unis, environ 20 % des patients pédiatriques incidents commencent leur premier traitement de suppléance par une transplantation rénale préemptive. Le choix de la modalité de traitement initial dépend également de l’âge, la DP étant le traitement de choix pour les nourrissons et les jeunes enfants, tandis que la proportion d’enfants traités par HD tend à augmenter avec l’âge. Au cours des dernières années, les régimes d’HD intensives ont suscité de plus en plus d’intérêt, ils comprennent l’HD quotidienne courte, l’hémodialfiltration et l’HD nocturne prolongée. Ces modalités peuvent être réalisées dans un centre ou à domicile, et la possibilité d’effectuer la dialyse à domicile pourrait constituer un bénéfice important pour les enfants et leurs familles. (USRDS) ont montré que l’HD à domicile ne représente qu’une toute petite proportion des patients âgés de 0 à 17 ans débutant la dialyse. En 2019, le pourcentage d’enfants incidents mis en HD à domicile était inférieur à 0,5 %. Le manque de confiance des familles en leur capacité à effectuer le traitement à domicile, la lourdeur du soin pour les parents, les contraintes financières ou socio-économiques, ainsi que les possibilités limitées des équipes soignantes, sont autant d’obstacles au développement de l’HD à domicile. La transplantation rénale reste le traitement de choix pour les enfants atteints d’IRT.
Dépistage et Prévention
L’objectif du dépistage de la MRC est de prévenir ou de retarder la nécessité d’un traitement de suppléance en permettant un diagnostic précoce et un traitement adapté aux stades les moins avancés de la maladie. Le dépistage peut être effectué en anténatal, avec accès variable à l’interruption médicale de grossesse selon les pays (c’est la cas notamment pour les polykystoses rénales récessives ou certains CAKUT graves), et en post-natal, avec pour objectif la mise en place des mesures de néphroprotection. Un certain nombre d’enfants ont donc une probabilité plus élevée de développer une MRC et pourraient bénéficier d’une évaluation systématique du rapport protéine (ou albumine)/creatinine urinaire, ainsi que d’une mesure de la pression artérielle, et éventuellement d’une estimation du DFG.
Facteurs de Progression de la MRC
La progression de la MRC est très variable et dépend de la maladie rénale initiale, de la sévérité de l’insuffisance rénale et de la présence de facteurs de risque supplémentaires. Il existe deux types de facteurs associés à la progression de la MRC chez les enfants, les facteurs de risque non modifiables et les facteurs de risque modifiables. L’hypertension artérielle et la protéinurie sont les deux facteurs de risque indépendants les plus importants pour la progression de la MRC chez les adultes mais aussi chez les enfants.
Insuffisance Rénale Aiguë (IRA) en Réanimation Pédiatrique
Prévalence et Impact de l'IRA
La prévalence de l’insuffisance rénale aiguë (IRA) en réanimation, dans une population non sélectionnée, est particulièrement élevée de l’ordre de 40 % et requiert une technique d’épuration extrarénale (EER) dans un peu moins de 20 % des cas. L’infection bactérienne chez l’enfant admis en réanimation est source de morbi-mortalité. Le sepsis en réanimation pédiatrique peut être associé ou compliqué d’une insuffisance rénale aigue (IRA) ce qui aggrave son pronostic.
Particularités de l'IRA en Pédiatrie
• La classification pRIFLE n’est pas validée chez le nouveau-né.• L’IRA pré rénale est la forme la plus commune (40 à 55%).
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Prise en Charge de l'IRA
La suppression précoce de l'obstacle conditionne la réversibilité de l'IRA.
Épuration Extra-Rénale (EER) en Pédiatrie
Les dernières recommandations de la SRLF sur l’épuration continue (1997) sont maintenant anciennes et les recommandations internationales sur la prise en charge de l’IRA (ATS-ERS-ESICM-SCCM-SRLF) de 2010 mais ne s’intéressaient que partiellement à l’EER. Les modalités d’élimination des médicaments par l’EER dépendent de plusieurs facteurs : (i) les propriétés du médicament : poids moléculaire, liaison aux protéines ; (ii) les modalités d’épuration continue ou discontinue : dialyse, filtration et leurs débits respectifs, taille et composition des filtres utilisés. L’épuration extra-rénale continue veino-veineuse (EERC) est l’une des techniques d’EER les plus utilisées chez l’enfant. En raison de son utilisation continue, l’EERC est généralement mieux tolérée par les enfants en réanimation.
Adaptation Posologique des Antibiotiques chez les Enfants sous EER
Défis et Variabilités
L’élimination rénale étant le mode d’élimination principale de la plupart des β-lactamines et des antibiotiques, une IRA peut générer un risque d’accumulation et donc de surdosage. La variabilité inter-individuelle mais également intra-individuelle complique la prédiction de l’élimination, rendant ainsi aléatoire l’adaptation des posologies du traitement antibiotique. L’exposition optimale aux antibiotiques est primordiale dans cette population vulnérable d’enfants en soins critiques sous EER. Cela implique de déterminer, dès le début du traitement, une posologie adaptée pour chaque patient.
La variabilité liée à la maturation des organes jusqu’à l’âge de 2 ans puis à leur croissance influence les capacités de métabolisme et d’élimination. La variabilité liée aux états critiques et au sepsis. L’inflammation associée au sepsis induit des modifications hémodynamiques et tissulaires aboutissant à des variations de débits régionaux et à l’apparition d’œdèmes interstitiels et d’hypoalbuminémie. La gravité de la maladie infectieuse (défaillances d’organes, altération de la liaison aux protéines plasmatiques et répartition des fluides) est également impliquée. Les posologies utilisées chez l’enfant, sont rapportées au poids et sont le plus souvent une extrapolation linéaire de données établies chez les adultes ou les enfants non hospitalisés en réanimation, faisant ainsi l’hypothèse d’une différence proportionnelle : le poids. Si la variabilité des paramètres PK est bien liée au poids, cette relation n’est pas linéaire. Une étude américaine suggère, par ailleurs, qu’avec les posologies actuellement recommandées en pédiatrie, 95 % des patients en réanimation pédiatrique n’atteignent pas la cible thérapeutique sans adaptation posologique.
La variabilité liée à l’utilisation de circuits extracorporels (EER). Les changements PK liés à la gravité des patients sont amplifiés par l’utilisation de l’EER, notamment l’EERC. Ignorer les spécificités PK des patients en réanimations pédiatriques sous EER pourrait conduire à une exposition inappropriée et imprévisible aux anti-infectieux, et induire des risques d’échec thérapeutique, de toxicité ou d’émergence de résistances bactériennes.
Facteurs Influant sur la Clairance des Médicaments
Chez les enfants en réanimation recevant une EERC, de nombreux facteurs peuvent impacter la clairance du médicament, tels que : les propriétés physico-chimiques des médicaments (poids moléculaire, liaison aux protéines, volume de distribution (VD), les caractéristiques des patients (persistance de clairances résiduelles rénale ou hépatique), et les modalités/paramètres d’EER utilisés (taille et type de filtre avec un phénomène d’adsorption possible), les débits sanguins, de dialysat ou d’ultrafiltration avec un impact variable possible de la diffusion et de la convection à travers le filtre.
Les médicaments hydrophiles de faible taille, ayant un faible VD et une grande fraction non liée (principalement concentrés dans le plasma), seront théoriquement éliminés plus facilement par EERC que les médicaments à VD plus important. En effet, la faible taille des pores des membranes du filtre limite la diffusion ou la convection à la fraction non liée des médicaments et aux médicaments de bas poids moléculaire. La clairance obtenue par EERC peut également être augmentée dans les cas d’hypoprotidémie associée, souvent liée à la gravité de l’état du patient, par l’augmentation de la fraction libre du médicament. Outre l’adaptation des posologies en fonction des propriétés du médicament, le clinicien pourrait adapter les posologies des médicaments aux modifications du débit sanguin ou du dialysat/ultrafiltration.
Enquête sur les Pratiques de Prescription d'Anti-Infectieux sous EERC
Devant de tels facteurs de variabilité, une enquête multicentrique a été publiée et réalisée auprès des réanimateurs pédiatriques francophones grâce au Groupe Francophone de Réanimation et d’Urgences Pédiatriques (GFRUP). Cette enquête avait pour objectif de décrire les pratiques de prescription d’anti-infectieux chez les enfants sous EERC afin de mettre en évidence les difficultés et les obstacles liés à l’ajustement de posologie des anti-infectieux. L'enquête a porté sur les caractéristiques de la réanimation pédiatrique, les pratiques d’EERC (hémofiltration veino-veineuse continue (CVVH), hémodialyse veino-veineuse continue (CVVHD) ou hémodiafiltration veino-veineuse continue (CVVHDF)) ou hémodialyse intermittente (HDI) ou dialyse péritonéale (DP) (les échanges plasmatiques et les techniques d’adsorption étaient exclues) et la gestion de la prescription d’EERC (débit sanguin, débit de dialysat, débits d’ultrafiltration), les stratégies d’ajustement pour optimiser le dosage et l’utilisation du suivi thérapeutique pharmacologique (STP) pour la pratique quotidienne. Les participants ont été interrogés sur leur pratique d'ajustement a priori des doses d’anti-infectieux à l’EERC, incluant l’ajustement de la dose (augmentation ou diminution de la dose par injection) et/ou la modification du débit de perfusion (augmentation ou diminution du nombre de doses par jour, augmentation de la durée de la perfusion, y compris la perfusion continue sur 24 heures).
Lors de l’ajustement de la posologie anti-infectieuse, il a été demandé aux participants s’ils basaient leur ajustement sur : 1) les paramètres PK (poids moléculaire, fraction liée aux protéines, propriété hydrophile ou lipophile, voies naturelles d’élimination et diurèse résiduelle) et/ou 2) les paramètres de l’EERC notamment la modalité d’EERC : CVVH, CVVHD ou CVVHDF et les débits d’ultrafiltration/réinjection, de dialysat ou de diafiltration, respectivement. Les sources et références utilisées par les praticiens pour ajuster la dose des anti-infectieux ont également été recueillies. Plusieurs suggestions ont été faites concernant les obstacles potentiels à l’utilisation du STP, notamment l’absence d’un laboratoire sur place, la complexité du processus de dosage, le retard dans l’obtention des résultats et le manque de conseils sur l’ajustement de la dose.
Constatations de l'Enquête
Cette enquête a mis en évidence que l’adaptation de posologie des anti-infectieux sous EER en pédiatrie est un problème actuel concret. Malgré un consensus concernant la nécessité d’ajuster la dose d’anti-infectieux au contexte d’EERC, il existe une grande variabilité inter-service et intra-service concernant les modalités d’ajustement de la dose d’anti-infectieux chez les enfants hospitalisés en réanimation pédiatrique et mis sous EERC. Cela témoigne d’une possible méconnaissance des données physico-chimiques de chaque anti-infectieux et également du manque de données convaincantes, compréhensibles, ou aisément accessibles pour l’adaptation de posologie sous EERC. En effet, toutes les réanimations pédiatriques et tous les médecins de cette enquête ont signalé un manque de ressources consensuelles, de recommandations, de leur implémentation et d’éducation. L’hétérogénéité des réponses concernait également les modalités d’EERC, ce qui reste cohérent avec les résultats d’une précédente étude évaluant la gestion de l’EERC dans les réanimations pédiatriques.
Ressources et Recommandations
Les RCP recensent les informations des études de développement. En l’absence de consensus, les fiches GPR fournissent, des données concernant la dialysabilité des molécules, le poids moléculaire, le volume de distribution, la liaison aux protéines plasmatiques et leur variabilité en cas d’insuffisance rénale, et des données de littératures permettant d’établir ou d’orienter le choix posologique en cas d’EERC. Le manque de données et de recommandations pourrait être partiellement compensé par un STP accessible. Cependant, cette enquête a mis en évidence les obstacles liés à l’utilisation du STP. Améliorer l’accessibilité du STP pourrait donc également être utile pour obtenir des résultats et une adaptation des doses plus rapide.
Modélisation Pharmacocinétique
Les modèles pharmacocinétiques (PK) sont des outils précieux pour comprendre et prédire l’exposition aux médicaments chez les patients sous EERC. Un modèle PK décrit mathématiquement la relation entre la dose administrée et les concentrations plasmatiques du médicament au cours du temps. Ces modèles peuvent être utilisés pour simuler différents scénarios de dosage et identifier les régimes posologiques optimaux pour atteindre les cibles thérapeutiques souhaitées. La modélisation PK peut tenir compte des caractéristiques du patient (poids, âge, fonction rénale résiduelle), des propriétés du médicament (clairance, volume de distribution) et des paramètres de l’EERC (débit sanguin, débit de dialysat).
Exemples d'Adaptation Posologique
Chez les enfants sous EERC avec diurèse résiduelle, l’exposition optimale à la pipéracilline a été atteinte avec des perfusions continues à doses croissantes, fonction de la CMI et du poids. Chez les patients anuriques, il a été observé un risque d’accumulation nécessitant d’espacer les doses intermittentes après une dose de charge initiale. D’autres études sont nécessaires pour optimiser ces différents modèles afin d’aider le clinicien à optimiser les posologies d’antibiotiques en tenant compte des caractéristiques du patient et des paramètres de l’EERC.
Mortalité et Qualité de Vie
Le taux de mortalité dans l’IRT pédiatrique a considérablement diminué au cours des quarante dernières années. En Europe, le taux de mortalité pédiatrique en dialyse est environ deux fois moins élevé qu’aux États-Unis. À l’inverse de ces pays industrialisés, dans les pays à faible revenu où l’accès à un traitement de suppléance rénale est extrêmement limité ou inexistant, la majorité des enfants au stade d’IRT qui débutent une dialyse chronique doivent interrompre le traitement et décèdent rapidement.
La qualité de vie des enfants présentant une MRC peut être altérée par différents facteurs, tels que l’âge, le stade de la MRC, le retard de croissance, l’existence d’une anémie, la lourdeur des traitements, des perturbations du schéma corporel (fistule artério-veineuse, gastrostomie, catheter de dialyse pértonéale, etc.). Elle s’est améliorée dans les pays pouvant proposer une prise en charge adaptée. Par exemple, le traitement par hormone de croissance recombinante a permis d’améliorer l’insertion sociale en augmentant sensiblement la taille finale des enfants.