Introduction
La fécondation in vitro (FIV) a révolutionné le traitement de l'infertilité, offrant une solution aux femmes dont les trompes utérines sont endommagées et ne peuvent plus assurer la fécondation in vivo. Au fil des avancées, la FIV a été progressivement appliquée à d'autres causes d'infertilité, soit d'emblée, soit après l'échec des traitements classiques. Les résultats de la FIV dépendent principalement de l'âge de la femme, et non de la cause de l'infertilité.
La stimulation ovarienne est une étape cruciale de la FIV, visant à obtenir un nombre raisonnable d'embryons de bonne qualité. Pour ce faire, des doses de gonadotrophines supérieures à celles utilisées en stimulation classique sont administrées afin de favoriser le développement du maximum de follicules.
Les protocoles de stimulation ovarienne ont évolué depuis l'utilisation initiale du citrate de clomiphène, puis des gonadotrophines ou de l'association des deux. Ces protocoles permettent de sauver de l'atrésie la plupart des follicules de la cohorte ayant débuté leur croissance. Cependant, ils peuvent également entraîner des ovulations prématurées, qui peuvent survenir dans jusqu'à 30 % des cycles de traitement.
Pour prévenir ces ovulations prématurées, les agonistes de la GnRH (GnRH-a) ont été introduits. Ces molécules permettent d'empêcher les ovulations prématurées grâce à une désensibilisation hypophysaire réversible. L'administration d'un agoniste du GnRH induit initialement une libération de LH et FSH ("flare-up"), puis l'effondrement de la sécrétion des gonadotrophines. Il est donc possible de déterminer médicalement le moment du déclenchement de l'ovulation. Ce blocage permet en outre une programmation de la date de démarrage du traitement de la stimulation, et donc de l'activité des gros centres d'AMP.
Bien que les GnRH-a aient permis une augmentation des taux de grossesse en FIV, essentiellement du fait de l'augmentation du nombre d'embryons, ils présentent certains inconvénients, tels qu'une durée de traitement prolongée en protocole long (désensibilisation préalable), des effets secondaires de type ménopausiques, une augmentation de la consommation de gonadotrophines exogènes et une augmentation du risque de syndrome d'hyperstimulation ovarienne.
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C'est dans ce contexte que les antagonistes du GnRH ont été développés.
Les antagonistes du GnRH : un mécanisme d'action différent
Les antagonistes du GnRH ont été synthétisés dès la description de la structure de la molécule en 1972. Cependant, la plupart des composés ne pouvaient être utilisés en clinique du fait de leur propriété de largage d'histamine qui entraînait des réactions anaphylactoïdes.
Contrairement aux agonistes, ces molécules bloquent les récepteurs du GnRH de façon compétitive et n'entraînent pas de relargage initial de gonadotrophines, évitant ainsi l'effet « flare up ». Les antagonistes du GnRH peuvent prévenir le pic de LH sans altérer la croissance folliculaire.
Deux produits sont utilisés dans le protocole doses multiples : le Cetrorelix (Cetrotide®, ASTA medica) et le Ganirelix (Orgalutran®, Organon). Le Cetrorelix a obtenu l'Autorisation de Mise sur le Marché (AMM) en Europe et est déjà commercialisé dans plusieurs pays. Le Ganirelix a également obtenu l'autorisation de la FDA aux USA et sa commercialisation en Europe est annoncée.
Protocole avec antagonistes du GnRH : l'exemple du schéma simple dose
Dans ce protocole, la stimulation ovarienne est débutée le 2ème jour du cycle par l'administration de 2 ou 3 ampoules de gonadotrophines humaines (hMG). Le monitorage de la réponse ovarienne est effectué à partir du 6ème jour du cycle avec des échographies vaginales et des prises de sang quotidiennes pour dosage de la LH, de la FSH, de l'estradiol et de la progestérone.
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Une dose unique de 3 mg d'antagoniste (Cetrorelix, Cetrotide®, ASTA medica) est administrée le 7ème jour du cycle sauf si l'E2 est inférieur à 400 pg/mI, dans ce cas l'injection est retardée. Cette dose unique de 3 mg d'antagoniste a permis d'éviter tout pic prématuré de LH chez toutes les patientes traitées. Il semble que la période de protection (période pendant laquelle toute montée de LH est prévenue) soit de 4 jours avec une dose de 3 mg.
Dans certains cas, une élévation précoce de LH a été observée dès le 7ème jour du cycle, mais l'administration de l'antagoniste a entraîné dans ces cas une diminution rapide du taux de LH, la stimulation a pu être poursuivie et les taux de grossesses ne semblent pas diminués par rapport aux patientes non exposées à ces élévations de LH.
Dans ce schéma simple dose, l'administration de l'antagoniste ne doit pas être trop tardive pour se mettre à l'abri des pics précoces de LH et pas trop précoce pour tenter d'éviter les injections répétées.
Un autre protocole consiste en l'administration de doses multiples d'antagoniste. Dans ce cas, la surveillance de la stimulation débute à partir du 5ème jour avec le dosage de l'estradiol, de la FSH, de la LH et de la progestérone et les doses de gonadotrophines seront adaptées en fonction de la réponse ovarienne. L'ovulation est déclenchée par l'administration de 10 000 UI d'hCG.
Avantages des protocoles antagonistes du GnRH
Prévention efficace des pics prématurés de LH : Les études réalisées confirment l'efficacité du protocole injection unique de 3 mg dans la prévention du pic prématuré de LH.
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Durée de stimulation réduite : La comparaison à un groupe de patientes traitées par un protocole agoniste retard a permis de constater une claire diminution du nombre d'ampoules d'hMG nécessaires et de la durée de stimulation.
Diminution du risque de syndrome d'hyperstimulation ovarienne : Les études de phase III réalisées avec les protocoles doses multiples retrouvent les mêmes avantages que dans le cadre du protocole dose unique.
Meilleure tolérance : Les patientes préalablement traitées en FIV par un protocole standard avec agoniste du GnRH type "long" ont trouvé ce type de traitement beaucoup moins lourd, tant sur les contraintes liées au traitement (durée de stimulation par exemple), que sur les effets secondaires. La tolérance des deux produits (Cetrorelix et Ganirelix) a été satisfaisante dans toutes les études présentées. Les seuls effets retrouvés ont été des rougeurs fugaces et localisées au point d'injection de l'antagoniste, n'ayant jamais nécessité de traitement spécifique.
Flexibilité du déclenchement de l'ovulation : L'un des autres avantages des antagonistes du GnRH est qu'ils pourraient permettre d'utiliser plusieurs modes de déclenchement de l'ovulation, notamment en utilisant l'effet " flare-up " des agonistes pour reproduire une ovulation plus physiologique.
Inconvénients et limites des protocoles antagonistes du GnRH
Taux de grossesse légèrement inférieurs dans certaines études : Les taux de grossesse n'étaient pas statistiquement différents entre les 2 groupes (antagonistes vs agonistes), bien que légèrement supérieurs pour le groupe GnRH-a dans les trois études de phase III. Cette différence pourrait être due à la nécessaire phase d'apprentissage de ces nouveaux traitements.
Nécessité d'une phase d'apprentissage : Comme mentionné précédemment, la maîtrise de ces nouveaux traitements nécessite une phase d'apprentissage pour optimiser les résultats.
Utilisation limitée en dehors de la FIV : Aucune étude n'a été réalisée en dehors de la FIV avec les antagonistes du GnRH. Leur utilisation paraît avoir moins d'intérêt qu'en FIV car les ovulations prématurées peuvent être rattrapées en avançant le jour de l'insémination ou des rapports. Leur intérêt pourrait cependant être de pallier aux ovulations prématurées intempestives à répétition.
Perspectives d'avenir
Les antagonistes du GnRH pourraient être utilisés avec le protocole Citrate de Clomiphène-hMG. L'association d'un antagoniste pourrait représenter une voie intéressante dans le cadre de la fécondation in-vitro avec, comme avantages, la disparition des complications et des risques encourus lors de la stimulation ovarienne, essentiellement le risque d'hyperstimulation et les grossesses multiples.
Une étude pilote a été réalisée associant une injection de 0,5 mg ou 1 mg de Cetrorelix en fin de phase folliculaire associé à un soutien par hMG entre l'injection de l'antagoniste et l'hCG pour éviter toute chute de l'estradiol.
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