Introduction
La recherche contre les cancers pédiatriques a connu des avancées significatives grâce à la collaboration entre institutions et au financement de programmes dédiés. L'évérolimus, un inhibiteur de mTOR, est étudié dans plusieurs essais cliniques pour son potentiel à traiter divers cancers pédiatriques, notamment les tumeurs du système nerveux central. Cet article explore les différentes études cliniques impliquant l'évérolimus en pédiatrie, en mettant l'accent sur les gliomes et d'autres tumeurs malignes.
Financement de la Recherche et Compréhension des Cancers Pédiatriques
Imagine for Margo, en collaboration avec Gustave Roussy, a investi plus de 9 millions d'euros dans des projets de recherche visant à mieux comprendre les mécanismes biologiques à l'origine du développement et de la progression des cancers de l'enfant. Ces projets ont révélé que chaque tumeur est unique, avec son propre profil moléculaire et des altérations spécifiques.
MAPPYACTS : Analyse Moléculaire à Haut Débit
Le programme MAPPYACTS vise à réaliser une analyse moléculaire à haut débit et une évaluation immunologique des tumeurs et leucémies des enfants en rechute ou en échec thérapeutique. L'objectif est d'orienter ces patients vers des traitements innovants. Une publication de 2022 a montré que 70 % des 436 patients analysés présentaient au moins une altération génétique potentiellement ciblable par un traitement. Ce programme a été intégré au programme France Médecine Génomique 2025 (FMG 2025). En 2023, MAPPYACTS 2 a inclus les patients ayant bénéficié d'un séquençage complet de leur tumeur à haut risque, avec des recommandations thérapeutiques fournies par une équipe spécialisée.
BIG DATA de l'ITCC : Agrégation des Données Européennes
Imagine for Margo a également soutenu le programme BIG DATA de l'ITCC, qui vise à agréger les données génomiques, immunologiques et cliniques de plusieurs programmes de recherche européens, y compris MAPPYACTS et MICCHADO. Depuis juillet 2024, ces données sont accessibles gratuitement, facilitant ainsi la recherche et le développement de nouveaux traitements.
AcSé-ESMART : Essai Clinique de Phase I et II
L'essai AcSé-ESMART est un essai de phase I et II portant sur tous les cancers et leucémies des enfants en rechute ou en échec thérapeutique. Il propose plusieurs options thérapeutiques avec des traitements innovants, souvent prescrits en combinaison, pour cibler des anomalies moléculaires fréquemment retrouvées dans ces tumeurs. À ce jour, AcSé-ESMART a inclus 252 patients dans 17 bras de traitements ciblant 17 cibles moléculaires.
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Objectifs de l'essai AcSé-ESMART
AcSé-ESMART est le troisième essai thérapeutique proposé du programme AcSé. Il permet de tester un panel de molécules innovantes, seules ou en association, au sein d’un seul et même essai. Il s’agit du premier essai clinique de phase précoce entièrement dédié aux cancers pédiatriques en France. Lancé en juillet 2016, il a été déployé au niveau européen, notamment dans le cadre du réseau européen ITCC (Innovative Therapies for Children with Cancer). Cet essai s’inscrit dans la continuité de l’essai MAPPYACTS qui vise à identifier les anomalies moléculaires de plus de 300 enfants ayant un cancer et en échec thérapeutique, en vue de leur proposer de nouveaux médicaments adaptés, dans des essais cliniques de phase précoce. AcSé ESMART a pour ambition de doubler en deux ans le nombre de nouveaux médicaments proposés à ces enfants et adolescents, en fonction du portrait moléculaire de leur tumeur.
Publications et Résultats
Plusieurs publications ont documenté les résultats de l'essai AcSé-ESMART, notamment :
- Geoerger B et al. (2024) : Description des concepts et de la conception des essais de plateforme de médecine de précision contre le cancer.
- Gatz SA et al. (2024) : Étude de phase I/II de l'inhibiteur de WEE1, adavosertib, en combinaison avec le carboplatine chez les enfants atteints de tumeurs malignes avancées.
- Chaix J et al. (2024) : Inclusion dans un essai clinique de patients atteints de neuroblastome en rechute/réfractaire suite à l'essai européen de médecine de précision contre le cancer MAPPYACTS.
- Geoerger B et al. (2023) : AcSé-ESMART, un essai européen de plateforme de preuve de concept de médecine de précision contre le cancer.
- Berlanga P et al. (2022) : L'essai européen MAPPYACTS : programme de médecine de précision chez les patients pédiatriques et adolescents atteints de tumeurs malignes récurrentes.
- Bautista F et al. (2021) : Étude de phase I ou II du ribociclib en association avec le topotécan-témozolomide ou l'évérolimus chez les enfants atteints de tumeurs malignes avancées.
- Morscher R J et al. (2021) : Première étude de phase I/II chez l'enfant de l'inhibiteur double de mTORC1/2, vistusertib, en monothérapie et en association avec le topotécan-témozolomide chez les enfants atteints de tumeurs malignes avancées.
- Pasqualini C et al. (2021) : Étude de phase II et étude des biomarqueurs de l'inhibiteur de la protéine 1 de la mort cellulaire programmée, nivolumab, et du cyclophosphamide métronomique dans les tumeurs solides pédiatriques en rechute/réfractaires.
Évérolimus et les Tumeurs du Système Nerveux Central
Les tumeurs du système nerveux central représentent près de 30 % des tumeurs de l'enfant. Parmi celles-ci, les gliomes, en particulier les gliomes de la ligne médiane et le gliome infiltrant du tronc cérébral, sont particulièrement agressifs et de mauvais pronostic.
Essai ITCC sur la Vinblastine et le Nilotinib
Le réseau européen ITCC a sélectionné un projet de phase I et II visant à tester l'efficacité d'une combinaison de vinblastine et de nilotinib dans les gliomes de bas grade. Cet essai, financé par Imagine for Margo, a recruté 109 enfants et adolescents et n'a pas rapporté d'effets secondaires particuliers.
BIOMEDE : Essai Clinique Ambitieux sur le Gliome Infiltrant du Tronc Cérébral
BIOMEDE est l'essai clinique le plus ambitieux proposé aux enfants atteints d'un gliome infiltrant du tronc cérébral. La première phase de BIOMEDE a démontré l'utilité de la biopsie pour le diagnostic et le profilage moléculaire des gliomes de haut grade. L'équipe du Dr. Jacques Grill a comparé l'efficacité de trois médicaments (erlotinib, dasatinib et évérolimus) associés à la radiothérapie. Cette première phase a impliqué 70 centres dans 9 pays et a inclus 233 patients.
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L'évérolimus a été retenu comme traitement de référence pour la seconde partie de l'essai, BIOMEDE 2, en raison de son profil de toxicité et de la légère amélioration de la médiane de survie globale obtenus lors de la première phase.
Le Cas de Lucas
Lucas, un jeune patient belge, a participé à l'essai BIOMEDE 1 et a reçu de l'évérolimus. Sa maladie a bien répondu au traitement, avec un retour à la normale de sa situation neurologique et la disparition des stigmates radiologiques de la tumeur. Après cinq ans de traitement, Lucas a arrêté de prendre régulièrement son médicament, et un an plus tard, son état est resté stable. Lucas est le seul patient avec une tumeur de type gliome infiltrant du tronc cérébral prouvée par la biopsie qui soit en rémission complète.
BIOMEDE IA : Intelligence Artificielle au Service du Traitement
BIOMEDE IA utilise l'intelligence artificielle pour analyser les informations obtenues après la biopsie de chaque tumeur, afin de mieux comprendre et traiter le gliome infiltrant du tronc cérébral.
BIOMEDE 2.0 : Comparaison Thérapeutique
Cet essai consiste à comparer l’effet thérapeutique de l’ONC201 à l’évérolimus, le traitement de référence, toujours en association avec la radiothérapie. Il est ouvert dans 10 pays européens et prévoit d’inclure 368 patients adultes et enfants en 4 ans. Les patients inclus dans BIOMEDE 2.0 auront une biopsie de leur tumeur (ou l’auront eu, dans certains cas, avant d’entrer dans l’étude). Des examens cliniques, neurologiques et biologiques (prise de sang), ainsi que des imageries (IRM) seront régulièrement effectués.
Critères d'Inclusion et de Non-Inclusion
Les critères d’éligibilité pour l’inclusion (inscription) dans l’étude BIOMEDE 2.0 incluent un diagnostic de DIPG (clinique et radiologique) ou histologique de gliome médian diffus H3K28M ou EZHIP positif, l'éligibilité pour une biopsie, un âge > 6 mois, l'éligibilité à la radiothérapie cérébrale ou craniospinale, et l'affiliation à un système de sécurité sociale.
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Les critères de non-éligibilité incluent un saignement intratumoral massif spontané, tout autre traitement anticancéreux concomitant non prévu, tout autre cancer au cours des 5 dernières années, une maladie intercurrente non contrôlée ou infection active, l'incapacité de suivi médical, un traitement antérieur par irradiation sur le tronc cérébral, et la participation à une autre étude clinique avec un produit expérimental.
Autres Études et Approches Thérapeutiques
PATOI : Inhibition Combinée de PARP et de la Topoisomérase de Type 1
L'étude PATOI évalue l'inhibition combinée de PARP et de la Topoisomérase de type 1 dans les tumeurs cérébrales malignes. Elle étudie le NIRAPARIB, un type de PARPi capable de traverser la barrière hémato-encéphalique, en combinaison avec l'IRINOTECAN. Cette étude fait partie de l'étude plateforme AcSé-ESMART et prévoit d’enrôler 58 patients sur une période de 2 à 3 ans dans 7 pays européens.
Approche Ciblant la Réparation de l'ADN dans les Mutants H3.3
Une autre approche cible la réparation de l'ADN dans les mutants H3.3 des gliomes pédiatriques de haut grade. Les gliomes pédiatriques de haut grade expriment fréquemment des formes mutées d’une protéine appelée histone H3.3, qui a des fonctions établies dans la réparation des dommages à l’ADN. L'équipe analysera le rôle de cette protéine dans les cellules de gliome mutantes pour H3.3, en caractérisant les déterminants génétiques et le mécanisme qui sous-tend l’effet anti-cancéreux du ciblage de PNKP.
Analyse des Tumeurs d'un Nouveau Sous-Type de Gliome Diffus de la Ligne Médiane
Une étude se penche sur l'analyse des tumeurs d'un nouveau sous-type de gliome diffus de la ligne médiane, H3 K27 et MAPK co-altérées. L’équipe du Dr. Castel explorera cette deuxième ligne de mutation (BRAF ou FGFR1) et comment celle-ci interfère avec le processus oncogénique développé dans les cellules porteuses de l’altération initiale, H3K27M.
Informations Importantes sur l'Utilisation de l'Évérolimus
Posologie et Administration
La dose recommandée d’évérolimus est de 10 mg une fois par jour. Pour les effets indésirables de Grade 1, une adaptation de la dose n’est généralement pas nécessaire. Envisager la reprise du traitement à 5 mg par jour. Si la toxicité devient inacceptable, interrompre temporairement le traitement jusqu'à rétablissement à un Grade ≤ 1. En cas de récidive de la toxicité à un Grade 2, interrompre le traitement jusqu'à rétablissement à un Grade ≤ 1.
EVEROLIMUS TEVA doit être pris par voie orale une fois par jour à la même heure chaque jour, avec ou sans aliments de façon constante. Les comprimés doivent être avalés entiers avec un verre d’eau.
Effets Indésirables
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés incluent la stomatite, les infections, la fatigue, la diarrhée, la pneumopathie, l'asthénie, la thrombopénie, la neutropénie, la dyspnée, la protéinurie, la lymphopénie, l'hémorragie et l'hyperglycémie. Des cas de pneumopathie non infectieuse, d'infections opportunistes et d'insuffisance rénale ont également été rapportés.
Précautions d'Emploi
L'évérolimus possède des propriétés immunosuppressives et peut prédisposer les patients aux infections. La prudence est recommandée chez les patients prenant de l’évérolimus, en particulier en cas d’utilisation concomitante avec des substances actives connues pour modifier la fonction plaquettaire ou pouvant augmenter le risque d’hémorragie. L'administration concomitante avec des inhibiteurs et des inducteurs du CYP3A4 et/ou de la glycoprotéine P (PgP) doit être évitée.
Interactions Médicamenteuses
L’évérolimus est un substrat du CYP3A4 et un substrat et un inhibiteur modéré de la glycoprotéine P (PgP). Par conséquent, l’absorption puis l’élimination de l’évérolimus peuvent être influencées par les médicaments qui agissent sur le CYP3A4 et/ou la PgP.
Utilisation chez les Femmes Enceintes et Allaitantes
Il n'existe pas de données suffisamment pertinentes concernant l'utilisation de l’évérolimus chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction, incluant une toxicité embryonnaire et fœtale. On ne sait pas si l’évérolimus est excrété dans le lait maternel humain.
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