Introduction
Le dépistage néonatal (DNN) est une intervention de santé publique cruciale visant à identifier précocement des maladies rares mais graves chez les nouveau-nés. Ces maladies, souvent des erreurs innées du métabolisme (EIM), peuvent avoir un impact lourd sur le développement de l'enfant si elles ne sont pas prises en charge rapidement. En France, le DNN a débuté il y a plus de cinquante ans avec le dépistage de la phénylcétonurie (PCU) en 1972. Cet article se penche sur l'épidémiologie de ces erreurs innées du métabolisme détectées grâce au DNN en France, en mettant en lumière l'évolution du programme, les maladies dépistées, les incidences observées et les perspectives d'avenir.
Historique et Organisation du Dépistage Néonatal en France
L'histoire du DNN systématique en France remonte à 1963 avec le développement du test de Guthrie, utilisant des taches de sang séché sur papier buvard. Ce test permettait de dépister la phénylcétonurie (PCU) dès le troisième jour de vie. La PCU, une maladie héréditaire autosomique récessive, est caractérisée par une élévation de la phénylalanine (PHE) dans le sang, toxique pour le développement cérébral. Le dépistage précoce et l'instauration d'un régime alimentaire spécifique pauvre en PHE permettent d'éviter le déficit mental associé à cette maladie.
Officiellement, le dépistage néonatal a débuté en France en 1972. L'Association française pour le dépistage et la prévention des handicaps de l'enfant (AFDPHE) est chargée de l'organisation du DNN, sous la tutelle du ministère de la Santé et de la Caisse nationale d'assurance maladie des travailleurs salariés (CnamTS). Depuis plus de 40 ans, ce programme a permis de dépister 33 millions de nouveau-nés en France et d'en diagnostiquer 19 380.
L'AFDPHE fédère 23 associations régionales, assurant une couverture quasi-nationale. La réussite du programme repose sur l'implication du personnel des maternités, des associations régionales et des équipes référentes régionales pour chaque maladie. Les maternités informent les parents et effectuent le prélèvement au 4e jour de vie. Les associations régionales enregistrent les prélèvements, réalisent les analyses biologiques et assurent le suivi des cas suspects. Cette organisation permet une grande réactivité en cas de dépistage positif ou de problème dans le circuit du prélèvement. Les associations régionales contrôlent l'exhaustivité du DNN, qui s'impose aux professionnels de la naissance, tout en respectant le droit des parents de refuser le dépistage.
L'AFDPHE centralise les résultats des associations régionales et garantit aux tutelles la réalisation des tests et la prise en charge des enfants. La CnamTS finance l'AFDPHE, qui reverse ensuite les fonds aux associations régionales en fonction du nombre de naissances. L'AFDPHE publie annuellement les résultats du DNN par région et par maladie, permettant de calculer l'incidence de chaque maladie et de surveiller son évolution. Les associations régionales recensent également les cas de faux-négatifs (enfants atteints non détectés par le DNN) afin d'évaluer la sensibilité des tests.
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Maladies Dépistées et Évolution du Programme
Après la PCU en 1972, quatre autres maladies ont été progressivement incluses dans le DNN systématique :
- L'hypothyroïdie congénitale (HC) en 1978, dépistée par dosage de la TSH.
- La drépanocytose ou syndromes drépanocytaires majeurs (SDM), en 1989 dans les départements et régions d'outre-mer, puis en 1995 en métropole pour une population ciblée.
- L'hyperplasie congénitale des surrénales (HCS) en 1995, dépistée par dosage de la 17-hydroxyprogestérone.
- La mucoviscidose (CF) en 2002, dépistée par dosage de la trypsine immunoréactive (TIR) et recherche des mutations du gène CFTR.
La liste des maladies dépistées a été fixée par le ministère de la Santé, après avis de l'Agence de la biomédecine, par un arrêté de 2010.
Depuis le 1er janvier 2023, sept nouvelles erreurs innées du métabolisme ont été ajoutées au programme national :
- Homocystinurie (HCY)
- Leucinose (MSUD)
- Tyrosinémie de type 1 (TYR-1)
- Acidurie glutarique de type 1 (GA-1)
- Acidurie isovalérique (IVA)
- Déficit en 3-hydroxyacyl-coenzyme A déshydrogénase des acides gras à chaîne longue (LCHAD)
- Déficit primaire en carnitine (CUD)
Le dépistage de ces maladies est réalisé à partir d'une goutte de sang prélevée chez le nourrisson trois jours après la naissance.
Épidémiologie des Maladies Dépistées (Données antérieures à 2023)
Entre 1972 et 2013, plus de 31 millions de nouveau-nés ont bénéficié du DNN par le "test de Guthrie", et 19 380 ont été identifiés comme atteints d'une des cinq maladies dépistées à cette époque.
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Phénylcétonurie (PCU)
L'incidence de la PCU en 2013 était conforme aux attentes. Tous les cas étaient nés en métropole, confirmant une différence notable entre la métropole et l'Outre-Mer depuis le début du programme en 1972. L'incidence était de 1/15 706 en métropole (sur 29,841 millions de NN) et de 1/80 784 en Outre-Mer (sur 1,373 million de NN). La fréquence globale était de 1/16 283 (IC95%: [1/17 046-1/15 585]) pour 31,214 millions de NN sur toute la France. La répartition était également hétérogène en métropole, sans variations annuelles significatives.
Le DNN permet également de détecter des formes modérées de PCU, appelées hyperphénylalaninémies modérées permanentes (HMP), qui nécessitent une prise en charge. En 2013, 50 HMP ont été prises en charge, et 1 244 depuis 1972. En 2013, l'âge médian de la prise en charge était de 10 jours pour les PCU classiques et de 15 jours pour les PCU atypiques.
Hypothyroïdie Congénitale (HC)
Depuis 1978, 8 281 NN atteints d'HC ont été détectés sur un total d'un peu plus de 28 millions, soit une incidence de 1/3 398 NN (IC95%: [1/3 473-1/3 326]). Des différences significatives existent entre les territoires, avec une incidence deux fois plus élevée en métropole qu'en Outre-Mer, et des variations au sein même de la métropole. L'incidence brute des HC dépistées semblait augmenter ces dernières années, notamment en raison d'un nombre plus élevé de gestations pour autrui (GPA). Une étude approfondie prenant en compte les variations de seuil et de technique de laboratoire était en cours avec l'Institut de veille sanitaire (InVS). En 2013, 289 HC ont été détectées (282 en métropole et 7 en Outre-Mer), soit une incidence de 1/2 870, contre 1/3 470 en 2006 (p=0,03). L'âge médian de la prise en charge était de 10 jours, toutes étiologies confondues.
Hyperplasie Congénitale des Surrénales (HCS)
Le DNN de l'HCS par dosage de la 17-hydroxyprogestérone est caractérisé par un nombre important de cas suspects (0,6%), principalement en raison des faux-positifs liés à la prématurité (inférieure à 32 semaines d'aménorrhée). L'AFDPHE a proposé l'arrêt de ce dépistage chez les grands prématurés, car ils sont généralement repérés cliniquement lors de leur hospitalisation en néonatologie. En 2013, l'incidence était conforme aux attentes, mais aucun cas n'a été détecté en Outre-Mer, alors qu'habituellement l'incidence est plus élevée à l'île de La Réunion (1/6 218 depuis 1995, contre 1/19 852 en métropole). En 2013, l'âge médian de la prise en charge était de 4 jours pour les NN dépistés, incluant les NN repérés sur signes cliniques. Pour les enfants déjà à domicile au moment du résultat, l'âge médian était de 7 jours. Un décès par perte de sel a été déploré chez une petite fille sans ambiguïté sexuelle, soulignant la nécessité d'un résultat rapide.
Syndromes Drépanocytaires Majeurs (SDM)
En 2013, 279 903 NN de métropole ont bénéficié du DNN des SDM (35,7% des naissances métropolitaines), ainsi que les 36 844 NN ultramarins. Au total, 441 SDM ont été détectés, faisant de cette maladie la plus fréquente parmi celles dépistées : 353 en métropole (1/793) et 88 en Outre-Mer (1/419). Si on appliquait ce chiffre à l'ensemble des naissances métropolitaines, l'incidence serait de 1/2 221 (IC95%: [1/2 479-1/2 011]), avec des variations régionales importantes (de 1/874 en Île-de-France à 1/21 663 en Provence-Alpes-Côte d'Azur et Corse). Le pourcentage de la population ciblée en métropole est passé de 27% en 2006 à 35,7% en 2013, mais le taux d'hétérozygotes est resté stable à 1/37 NN, indiquant un ciblage correct. Le ciblage est remis en question en raison de problèmes de discrimination liés à l'interrogation des parents sur leur origine géographique, du mélange de groupes ethniques et de la fréquence élevée de populations à cibler dans certaines régions. La Haute Autorité de santé (HAS) a été saisie en 2012 de la question de la généralisation du dépistage à toute la population. En 2013, l'âge médian au résultat était de 18 jours, la confirmation du diagnostic de 57 jours et la prise en charge thérapeutique de 66 jours, en raison notamment d'une population pas toujours facile à joindre.
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Mucoviscidose (CF)
En 2013, le DNN de la CF ne concernait que 814 067 NN, car la Martinique n'a débuté ce programme qu'en cours d'année et les territoires d'outre-mer ne sont pas concernés. Le taux de TIR supérieur au seuil d'action était de 0,44% (3 497 études en biologie moléculaire). L'algorithme de dépistage a été modifié en demandant un contrôle de TIR à J21 uniquement lorsque le taux de TIR à J3 était particulièrement élevé. Sur les 443 NN convoqués, 105 ont été déclarés atteints de CF, 88 de forme classique et 17 de forme atypique. L'incidence était de 1/7 753, contre 1/4 448 en 2006. Une analyse des données depuis le début du DNN en 2002 est prévue pour évaluer la signification des variations observées. Une étude régionale menée en Bretagne avait déjà montré la baisse de l'incidence sous l'influence du DNN et des diagnostics échographiques anténatals. En 2013, 4 malades faux-négatifs ont été repérés.
Élargissement du Dépistage et Perspectives d'Avenir
L'avancée majeure actuelle est la mise au point de la spectrométrie de masse en tandem (MS/MS), qui permet de passer de "1 test-1 maladie" à "1 test-30 maladies". La HAS a émis des recommandations en 2011 pour l'extension du dépistage, mais la décision ministérielle n'est pas encore intervenue. Cette extension nécessite une réorganisation de la structure du DNN, avec des recommandations de regroupements d'associations régionales pour tenir compte de la rentabilité d'un appareil de MS/MS. D'autres maladies suivront, notamment les déficits immunitaires combinés sévères, dont le DNN se généralise progressivement aux États-Unis et dont un protocole expérimental se met actuellement en place en France.
La HAS recommande d'élargir le DNN aux déficits TYR-1, HCY, MSUD, GA-1, IVA, LCHAD et CUD en population générale en France. Elle souligne également la nécessité de former les professionnels de santé impliqués dans le DNN et de favoriser la mise en œuvre de projets de recherche cliniques/épidémiologiques à partir des données collectées.
Déficit en MCAD : Un Exemple Tragique Soulignant l'Importance du Dépistage
Le déficit en MCAD (Medium-Chain Acyl-CoA Dehydrogenase Deficiency) est une maladie métabolique héréditaire rare caractérisée par une incapacité de l'organisme à assimiler les graisses. Elle se traduit par des crises métaboliques plus ou moins sévères, avec hypoglycémie, léthargie, vomissements, épilepsie et coma. La prévalence du déficit en MCAD à la naissance se situe entre 1/8 000 et 1/25 000 dans les populations caucasiennes. La prise en charge à long terme implique un traitement préventif par le biais de mesures diététiques visant à éviter rigoureusement le jeûne et les triglycérides à chaîne moyenne, et à augmenter l'apport en glucides lorsque l'enfant est exposé à des situations augmentant ses besoins énergétiques.
Un cas tragique, rapporté par des généticiens strasbourgeois, illustre les conséquences délétères du délai de la mise en œuvre du programme de dépistage du déficit en MCAD en France. Il s'agit du décès par mort subite d'un frère et d'une sœur à trois ans d'intervalle. La fillette était porteuse de plusieurs anomalies dans le gène ACADM, responsable du déficit en MCAD, ainsi que d'une variation génétique dans le gène TECRL, potentiellement impliqué dans le syndrome du QT long. L'analyse post-mortem du frère a révélé la même mutation dans le gène ACADM. Ce cas souligne l'importance cruciale du dépistage néonatal pour prévenir des drames familiaux évitables.
En 2022, le dépistage du déficit en MCAD n'était toujours pas mis en œuvre dans plusieurs pays européens, dont la Roumanie, la Bulgarie, la Lituanie, la Grèce, la Lettonie, Chypre et Malte.
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