Les enfants nés grâce à la procréation médicale assistée (PMA) représentent une part non négligeable des naissances, avec environ 2,4 % des naissances en France. L'impact de ces techniques sur la santé des enfants a fait l'objet d'une attention particulière. Bien que la majorité des enfants conçus par PMA soient en bonne santé, des études ont montré une augmentation du risque de troubles mineurs à la naissance, de faible poids de naissance et, dans de rares cas, de syndromes d'empreinte parentale tels que les syndromes de Beckwith-Wiedemann (SBW), d'Angelman (SA) et de Silver-Russell (SRS). L'utilisation de modèles animaux est essentielle pour étudier les effets potentiels de chaque étape de la PMA, notamment la stimulation ovarienne, la manipulation des gamètes, la fécondation in vitro, la culture et le transfert d'embryons, sur la reprogrammation épigénétique. Cet article examine les études menées dans un contexte reliant l'épigénétique et les anomalies de développement, en appliquant les techniques de PMA dans des modèles animaux.
Un Aperçu de la PMA et de son Impact
La naissance de Louise Brown, obtenue par fécondation in vitro (FIV) en 1978, a marqué une étape importante après plusieurs essais réussis de FIV chez des animaux de laboratoire. Depuis, des millions d'enfants ont été conçus grâce aux techniques de FIV, avec ou sans micro-injection (ICSI). En France, les différentes techniques d'assistance médicale à la procréation (PMA) ont permis la naissance de 20 657 enfants en 2007, ce qui représente 2,4 % des naissances.
La généralisation de la FIV et de l'ICSI a soulevé des questions quant aux conséquences de ces techniques sur le développement fœtal et la santé infantile. Des études ont révélé que les enfants ont souvent un faible poids de naissance, non seulement après une grossesse multiple, mais aussi après une grossesse unique. De plus, plusieurs études ont signalé une augmentation de l'incidence des malformations congénitales, des aneuploïdies chromosomiques, des troubles de la croissance et du métabolisme (avec des conséquences cardiovasculaires potentielles) et des retards de développement psychomoteur ou mental chez les enfants.
Cependant, ces résultats n'ont pas toujours été confirmés et ont parfois été contestés en raison de nombreux perdus de vue, de méthodes de suivi non standardisées et du manque de groupes de contrôle. Il semble néanmoins difficile d'ignorer complètement un certain risque lié aux méthodes de PMA, indépendamment des complications les plus fréquentes dues aux grossesses multiples. Des perturbations de la fonction thyroïdienne, potentiellement liées à des causes épigénétiques, ont également été observées chez les enfants issus de FIV.
Le Rôle Crucial de l'Épigénétique dans le Développement
L'épigénétique, terme créé par la contraction des mots « épigenèse » et « génétique », a été initialement utilisé en 1942 par Conrad Waddington. L'épigénétique étudie les interactions causales entre les gènes et leurs produits, qui sont responsables de l'existence du phénotype. En termes simples, deux cellules d'un même individu, par exemple un hépatocyte et un neurone, ne traitent pas l'information génétique de la même manière. Des processus moléculaires héritables confèrent à chacune d'elles une identité épigénétique. Ces processus comprennent la méthylation des cytosines de l'ADN (méthylation en position 5' des cytosines des dinucléotides CpG), les modifications post-traductionnelles des histones (protéines au cœur des nucléosomes structurant la chromatine, le « code des histones », acétylation, méthylation, phosphorylation, etc.), les ARN non codants et les protéines de la famille Polycomb/Trithorax.
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Le développement embryonnaire, dès la fécondation, est le siège de modifications épigénétiques majeures. Les différences dans la programmation de l'expression des gènes, étudiées par les analyses de transcriptomique à haut débit, sont à la base de la différenciation cellulaire, tissulaire et de l'organogenèse, orchestrées par des régulations épigénétiques. Il se produit à la fois une déméthylation des génomes (paternel et maternel), active ou passive, complète ou partielle (différente selon l'espèce considérée), une méthylation de l'histone H3 sur les résidus lysine 27 et 9 (associée à une répression transcriptionnelle) et l'intervention des protéines Polycomb. L'ensemble de ces phénomènes contribue ainsi à des processus de remodelage de la chromatine et de répression/activation des gènes. L'évolution de ces modifications, également appelées « marques épigénétiques », est représentative de la flexibilité de ces processus en ce qui concerne la prise de décision qui aboutira à l'identité ultérieure des cellules. Par exemple, chez la souris, dès le stade 4 cellules, des études récentes suggèrent qu'une asymétrie épigénétique cellulaire pourrait intervenir avant toute modification transcriptionnelle impliquée dans le passage de la totipotence à la pluripotence de certains blastomères.
Au cours de cette phase préimplantatoire, l'embryon présente une certaine forme d'autonomie, basée sur l'utilisation des produits du cytoplasme ovocytaire (protéines et ARNm maternels) et sur la mise en route du génome embryonnaire. Il est donc logique de penser que la vitesse de clivage des cellules embryonnaires et les fenêtres temporelles pendant lesquelles les processus génomiques se déroulent pourraient dépendre de l'impact des facteurs environnementaux. Ainsi, chez la souris, la dégradation de tous les transcrits maternels est complète à 90 % au stade 2 cellules. L'activation du génome embryonnaire (EGA) s'effectue en une première vague « mineure » dès le stade 1 cellule, suivie d'une deuxième vague « majeure » entre les stades 2 et 4 cellules. Ceci permet la transcription des gènes embryonnaires indispensables à la poursuite du développement. La transcription des gènes impliqués dans la polarité et dans la compaction des blastomères, appelée MGA, se met ensuite en place.
En revanche, chez la plupart des mammifères, y compris l'espèce humaine, l'activation transcriptionnelle du génome embryonnaire débute plus tard. Ainsi, l'embryon se développe en utilisant les réserves de facteurs maternels pendant une période plus longue, et l'activation du génome embryonnaire est concomitante aux premiers événements de différenciation cellulaire. L'étape primordiale suivante est la différenciation des premiers lignages cellulaires avec la formation du blastocèle, puis du blastocyste, qui se met elle aussi en place avec un timing espèce-dépendant.
L'Empreinte Parentale et son Importance
L'empreinte parentale correspond à une apposition de marques épigénétiques, au cours de la gamétogénèse, marques différentes chez le mâle et chez la femelle, transmissibles au cours des mitoses après la fécondation. La méthylation de l'ADN est un des mécanismes majeurs de l'initiation et du maintien de l'empreinte parentale. L'haploïdie fonctionnelle des GSE est garante d'un développement correct de l'individu.
Chez le mâle, les marques épigénétiques gouvernant les GSE sont apposées au stade spermatogonies, c'est-à-dire au cours du développement fœtal, et sont maintenues au cours de la spermatogénèse. Des anomalies génétiques peuvent provoquer une absence de méthylation de l'ADN dans les gamètes et une infertilité chez les mâles. Chez les femmes entrées dans un protocole de PMA, le traitement hormonal permet l'obtention d'ovocytes à différents stades de maturation ou qui normalement n'auraient pas dû arriver à maturité, ce qui entraîne une incertitude quant à leur statut épigénétique.
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Des publications récentes chez la souris mettent en évidence le lien entre une stimulation ovarienne « forcée et accélérée » par des gonadotrophines et, d'une part, l'acquisition par l'ovocyte d'un diamètre suffisant témoignant d'une maturité acquise et, d'autre part, la cinétique de la synthèse des enzymes ovocytaires, dont les DNMT. Une hétérogénéité d'acquisition de la méthylation des gènes Peg1/Mest et H19 a été observée au sein d'une cohorte d'ovocytes, obtenue après stimulation hormonale. Cette observation a été confirmée chez la femme. Chez la femme, des défauts de méthylation de la DMR du gène H19 liés à la MIV ovocytaire ont été observés pour certaines patientes. À ce jour, bien que plusieurs naissances de bébés aient été obtenues après MIV, les taux de grossesses et de naissances restent faibles comparés à ceux obtenus après FIV sans MIV et pourraient être liés aux défauts de maturation épigénétique des ovocytes.
Les Étapes de la PMA et leurs Effets Épigénétiques Potentiels
La Fécondation In Vitro
Dans les conditions physiologiques, le gène H19 reste méthylé sur l'allèle paternel après la fécondation, tandis que le génome paternel subit une déméthylation active et globale dans le zygote. Les mécanismes protégeant la DMR H19 de la déméthylation restent à ce jour inconnus.
La Culture In Vitro
La FIV est toujours suivie d'un temps de culture in vitro des embryons plus ou moins long. Au cours des premières divisions cellulaires, les marques épigénétiques des GSE doivent être conservées, maintenues et lues. Chez la souris, des dérégulations épigénétiques des GSE ont été observées au stade blastocyste avant l'implantation et chez l'embryon après l'implantation lorsque le développement préimplantatoire a été réalisé in vitro dans certains milieux de culture. La composition du milieu de culture influence les altérations épigénétiques et la perte d'empreinte au stade zygote, au stade deux cellules et jusqu'au stade blastocyste.
L'objectif de toute PMA est d'aboutir à la formation de blastocystes aptes à se développer pour conduire à terme à la naissance d'un enfant en bonne santé. Ceci est indispensable pour réduire le nombre d'embryons transférés chez les patientes et diminuer les risques des grossesses multiples. Récemment, une susceptibilité individuelle embryonnaire aux perturbations épigénétiques durant le développement pré-implantatoire a été évoquée chez la souris. Lorsque la fécondation a lieu in vitro et qu'elle est suivie de culture embryonnaire, la méthylation du gène H19 ne semble pas s'établir de la même manière quand la cinétique de développement des blastocystes est ralentie. Il est connu que la culture embryonnaire peut modifier les cycles de divisions cellulaires, notamment lorsqu'elle est réalisée en présence de sérum. Dans l'état actuel des connaissances, la relation de causes à effets entre cinétique de développement et maintien des marques épigénétiques ne peut être établie. Cependant, la variabilité épigénétique rencontrée pour les embryons issus de FIV pourrait expliquer une partie des échecs d'implantation et de développement post-implantatoire observés en PMA.
Le Transfert Embryonnaire
Le cycle de l'empreinte parentale implique, au cours de la gamétogénèse, une séparation des génomes parentaux qui subissent, de manière sexe-dépendante, une série d'appositions de marques épigénétiques (principalement une méthylation de l'ADN, mais aussi des modifications d'histones) sur des loci particuliers. Dès la fécondation, ces marques épigénétiques sont maintenues et lues dans les cellules somatiques, conduisant à une expression monoallélique des gènes concernés en fonction de l'origine parentale de l'allèle chez le fœtus puis chez l'adulte.
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Devenir des Gamètes et des Embryons
Dans le contexte de la PMA, plusieurs aspects relatifs au devenir des gamètes et des embryons méritent d'être soulignés :
- Le tiers-donneur de gamètes: Le tiers-donneur est la personne qui a donné les gamètes (ovocytes ou spermatozoïdes) utilisées par un couple ou une femme non mariée pour une insémination ou pour concevoir des embryons. À la fin du projet parental, si le couple ou la femme non mariée donnent leur accord, certains de ces embryons conçus à partir de gamètes de tiers-donneurs peuvent être proposés à l'accueil (c'est-à-dire donnés à un autre couple ou une autre femme non mariée).
- La loi du 2 août 2021 relative à la bioéthique: Cette loi instaure, pour les personnes nées d'une assistance médicale à la procréation (AMP) avec tiers donneur, le droit de connaître leurs origines à leur majorité. Depuis le 1er septembre 2022, le consentement des donneurs à la transmission de leur identité et de leurs DNI est une condition indispensable au don d'ovocytes, de spermatozoïdes et d'embryons.
- Les embryons proposés à l'accueil: Il s'agit des embryons proposés à l'accueil mais non encore attribués à un autre couple ou une autre femme non mariée, issus de tiers donneurs d'embryons.
- Les embryons conçus avec les gamètes des deux membres du couple: Pour les parcours d'assistance médicale à la procréation sans recours à un tiers donneur de gamètes ou d'embryons, les embryons sont conçus avec les gamètes des deux membres du couple.
- Les embryons conçus avec les gamètes d'un ou deux tiers donneurs: Il s'agit des embryons conçus avec les gamètes d'un ou deux tiers donneurs n'ayant pas consenti à l'accès à leur identité et DNI mais déjà conservés à la date du 31 mars 2025 par les centres pour un couple ou une femme non mariée déjà identifié.
- L'attestation de connaissance des risques: Pour les embryons mentionnés aux hypothèses 3 (embryons « surnuméraires ») et 4 (embryons attribués à des bénéficiaires), une attestation devra être signée par le couple ou la femme non mariée indiquant qu'ils ont pris connaissance que les enfants nés de l'utilisation de ces embryons n'auront pas l'assurance de pouvoir accéder, à leur majorité et s'ils le souhaitent, à l'identité et aux données non identifiantes du tiers-donneur.
- Le renoncement à l'utilisation des embryons: Ce choix implique que le couple ou la femme non mariée renonce totalement à l'utilisation de ces embryons.
- L'information disponible auprès des centres d'AMP: Les couples ou femmes concernés peuvent s'adresser au centre d'AMP qui conserve ces embryons pour obtenir cette information.
Les Questions Récurrentes et les Réponses Possibles
Plusieurs questions reviennent fréquemment concernant les enfants conçus par PMA, notamment :
- La ressemblance physique avec les parents: Dans le cas d'un don de gamètes, l'enfant n'est pas génétiquement le fils ou la fille de l'un de ses parents ou même des deux (don d'embryon). Il est donc normal que l'enfant ne présente pas certains traits de ressemblance physique. Au sein des CECOS, pour le don de sperme, est pratiqué ce que l'on appelle « l'appariement ».
- Les raisons du recours à l'AMP: L'assistance médicale à la procréation est destinée à répondre à la demande parentale d'un couple. Elle a pour objet de remédier à l'infertilité dont le caractère pathologique a été médicalement diagnostiqué ou d'éviter la transmission à l'enfant ou à un membre du couple d'une maladie d'une particulière gravité.
- Le vécu des enfants conçus par don de gamètes: C'est une question également récurrente à laquelle aucune réponse claire et surtout définitive ne peut être apportée actuellement. En effet, les enfants issus des techniques d'AMP sont encore jeunes en majorité. Au niveau du développement physique, il semblerait que les enfants conçus par don de gamètes ne présentent pas de différence particulière avec ceux conçus naturellement.
- La définition des origines: Le terme d'origine pour les enfants conçus par AMP avec tiers donneur renvoie principalement au donneur tant au niveau symbolique (représentations) que sur un plan génétique. C'est une question qui amène aujourd'hui une pluralité de réponses de la part des enfants concernés.
- Le bonheur des enfants conçus par don: La quête du bonheur est universelle et peut se faire de différentes manières. Le mode de conception particulier des enfants conçus par don ne constitue pas en lui-même un obstacle au bonheur de l'enfant. Néanmoins, le vécu de ces derniers demeure différent.
- La possibilité de rencontrer le donneur: Le principe de l'anonymat sur lequel repose la pratique de l'AMP en France et plus généralement du don (sang, organes, gamètes et embryons) fait obstacle à ce qu'un enfant puisse rencontrer son donneur.
- La santé des enfants conçus par don: La réponse devra naturellement tenir compte des antécédents du parent biologique (problèmes cardiaques, cancers, etc.) et mentionner l'absence d'informations du côté du donneur. Bien évidemment, des précautions ont été prises par les CECOS pour sélectionner les donneurs afin de minimiser les risque de transmission de maladies génétiques.
- La honte ou la culpabilité: Un enfant conçu par don n'a pas à éprouver de la honte ou de la culpabilité du fait de son mode de conception, il n'en est pas responsable. Il est d'ailleurs concerné au premier chef.
- La fertilité des enfants conçus par don: Cette question témoigne d'une inquiétude légitime de la part des enfants conçus par don qui peuvent eux-mêmes se questionner sur leur propre fertilité. La capacité à concevoir des enfants n'est en rien lié au mode de conception puisque cela n'a pas d'incidence sur le bon ou le mauvais fonctionnement des organes reproducteurs.
- La normalité des enfants conçus par don: Pour les enfants conçus par don, le « normal » renvoie à l'incidence du mode de conception sur leur développement « bio-psycho-social ». Les enfants conçus par don ne rencontrent pas nécessairement plus de difficultés que les autres.
Santé des enfants nés par FIV : ce que disent les études
De nombreuses études se sont penchées sur la santé des enfants nés par fécondation in vitro (FIV). Si des troubles sont possibles, aucun ne semble prédominer. En France, la première naissance par FIV date de 1978. Depuis lors, le nombre de naissances par FIV ne cesse d'augmenter. En 2019, la part atteint 3,6% des naissances.
Un cycle de traitement de l'infertilité par FIV implique un enchaînement très précis d'actes cliniques et biologiques : stimulation hormonale afin d'obtenir plusieurs ovocytes matures (10 en moyenne), fécondation par mise en présence de spermatozoïdes ou par micro-injection d'un seul spermatozoïde dans l'ovocyte (intracytoplasmic sperm injection [ICSI]), culture des embryons avant leur transfert dans l'utérus ou leur congélation pour un éventuel transfert ultérieur.
De nombreux changements techniques et cliniques ont fait évoluer les pratiques depuis 1978. La mise au point, en 1992, de l'ICSI a permis de résoudre les cas d'infertilité quand le nombre ou la qualité des spermatozoïdes ne permet pas à la fertilité masculine de s'exprimer, que ce soit naturellement, par insémination artificielle ou par FIV classique. La congélation embryonnaire par vitrification s'est révélée très efficace et a favorisé la réduction progressive du nombre d'embryons transférés.
Depuis le début, le devenir des enfants a préoccupé les équipes médicales pratiquant la FIV. Les résultats publiés sont parfois contradictoires. En France, l'ABM, depuis sa création en 2005, a pour mission d'évaluer les conséquences éventuelles de l'assistance médicale à la procréation (AMP) sur la santé des personnes qui y ont recours et sur celle des enfants qui en sont issus. Par ailleurs, des études épidémiologiques sont en cours soit au sein de cohortes comme la cohorte ELFE, soit à partir des données du Système national des données de santé (SNDS) et de registres spécialisés pour évaluer l'incidence de pathologies spécifiques, comme les cancers pédiatriques (étude EPI-PHARE).
Croissance et Métabolisme
Une croissance staturo-pondérale légèrement plus faible a parfois été observée au cours des premiers mois chez les enfants conçus par FIV par rapport à ceux conçus naturellement ; la différence s'estompe néanmoins par la suite ou à l'adolescence. Si des différences du même type ont aussi été observées pour les marqueurs cliniques (adiposité) et biologiques des fonctions métaboliques, les résultats des études effectuées chez les enfants sont plutôt rassurants.
Troubles Cardiovasculaires
Les résultats de plusieurs études suggèrent que les enfants et jeunes adultes nés de FIV ou d'ICSI ont un risque modéré d'hypertension artérielle et une fonction endothéliale vasculaire altérée.
Anomalies Épigénétiques
Une prévalence anormalement élevée de conceptions par FIV a été notée chez les enfants présentant un syndrome de croissance excessive tel le syndrome de Beckwith-Wiedemann et son miroir clinique, le syndrome de Silver-Russell ; tous deux sont liés à des anomalies épigénétiques et/ou d'empreinte génomique.
Il est actuellement difficile de pouvoir trancher entre les procédures de l'AMP et l'état de santé parental comme facteurs causant ces anomalies tant les études sont réalisées le plus souvent sur de petites séries avec des informations manquantes, notamment sur les données parentales ou sur le détail de techniques utilisées.
Développement Neurologique et Cognitif
La conception par FIV ou ICSI ne semble pas avoir d'effet délétère sur le développement neurologique et cognitif des enfants. Certains des troubles décrits sont plutôt associés aux grossesses multiples et à la prématurité. Il est encore trop tôt pour apprécier précisément les conséquences de l'AMP sur la fertilité de jeunes adultes.
Les Traitements Hormonaux et la Culture Embryonnaire
La méthode de fécondation elle-même ne semble pas être en cause, la plupart des études ne trouvant pas de différence entre la FIV standard et l'ICSI. En revanche, les traitements hormonaux utilisés pour obtenir le nombre d'ovocytes désirés pour la FIV, les conditions de la culture embryonnaire et la congélation des embryons sont plus souvent suspectés d'être à l'origine des troubles observés. Les risques de stress auxquels un embryon peut être exposé in vitro, avant son transfert dans l'utérus, sont nombreux et sont susceptibles d'avoir des effets à long terme. Plusieurs études ont cherché à évaluer l'impact éventuel du milieu de culture embryonnaire sur la croissance fœtale et au cours de l'enfance, mais leurs résultats sont discordants.
Néanmoins, que ce soit in vivo ou in vitro, la période périconceptionnelle est marquée par une série d'événements épigénétiques touchant les gamètes et les embryons, dont la dérégulation peut entraîner des perturbations du développement à court terme et des conséquences à plus long terme après la naissance. Un certain nombre d'études menées chez les couples infertiles suggèrent que ceux-ci sont plus à risque d'avoir des enfants présentant des altérations de santé, qu'il s'agisse de troubles métaboliques, pulmonaires, cardiovasculaires ou autres, pouvant être transmis à leurs enfants. D'autres facteurs environnementaux agissant pendant la période périconceptionnelle sont aussi parfois évoqués. Les responsabilités respectives de ces différents facteurs ne sont pas faciles à mettre en évidence, surtout dans des études rétrospectives.
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