Introduction
La dysmorphologie faciale embryonnaire, ou les anomalies du développement facial survenant pendant la période embryonnaire, est un domaine complexe de la médecine. Bien que des progrès significatifs aient été réalisés dans la compréhension des bases moléculaires de certaines malformations, l'étiologie exacte reste inconnue dans près de la moitié des cas. Cet article vise à explorer les différentes causes possibles de ces dysmorphologies faciales, en mettant en évidence les facteurs génétiques, environnementaux et autres mécanismes impliqués.
Causes Génétiques
Empreinte Parentale
L'empreinte parentale est un phénomène épigénétique qui entraîne l'inactivation du gène de l'un des deux parents, créant ainsi des différences fonctionnelles entre les gènes paternel et maternel. Certaines malformations peuvent résulter d'anomalies de ce processus d'empreinte parentale.
Mosaïcisme
Le mosaïcisme se caractérise par la présence d'au moins deux populations cellulaires ayant des formules chromosomiques différentes au sein d'un même individu. Ces cas représentent environ 1 % des naissances et sont, dans la majorité des cas, accidentels (non-disjonction lors de la méiose), ce qui les rend non reproductibles dans la fratrie.
Syndrome Kabuki
Un homme atteint du syndrome de Kabuki, porteur d'un chromosome X avec le gène KDM6A muté, transmettra ce chromosome X unique à tous ses enfants, filles (XX) et garçons (XY). Les enfants atteints présentent souvent des otites à répétition pouvant entraîner une surdité de conduction. Ils peuvent également être porteurs de malformations de l'oreille interne causant une surdité de perception. De plus, des agénésies dentaires sont fréquemment observées. La restauration prothétique globale, avec des prothèses amovibles complètes ou partielles (dès l'âge de 3 ans ou dès que la coopération de l'enfant le permet), des prothèses fixées et des implants à l'âge adulte, peut être envisagée.
Syndrome d'Opitz G/BBB
Il s'agit d'une maladie héréditaire autosomique dominante ou récessive liée à l'X, associant des malformations de la ligne médiane telles qu'un hypertélorisme, des malformations laryngo-trachéo-œsophagiennes (LTO) avec un déficit neuromusculaire œsophagien et une dysphagie, un hypospadias, une cryptorchidie, un scrotum bifide et un anus ectopique avec ou non une imperforation anale. La dysmorphie faciale est caractéristique, incluant un front proéminent, une arête nasale large, une fente labiale/palatine et des narines antéversées, des fentes palpébrales étroites avec obliquité antimongoloïde, un épicanthus, un télécanthus et une hétérochromie irienne. D'autres anomalies peuvent être présentes, telles que des malformations cardiaques, cérébrales et rénales. Il existe deux sous-types génétiques du syndrome d’Opitz G/BBB : le syndrome d'Opitz G/BBB lié à l'X (XLOS) et le syndrome d'Opitz G/BBB autosomique dominant (ADOS). Les femmes conductrices de la maladie présentent uniquement un hypertélorisme. Un diagnostic prénatal est possible pour les grossesses à risque si une mutation MID1 a été identifiée chez un membre de la famille.
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Syndrome de Noonan
Le syndrome de Noonan est une maladie rare d’origine génétique caractérisée entre autres par un aspect particulier des traits du visage (dysmorphie faciale), des anomalies cardiaques congénitales et une petite taille. Il existe parfois un déficit intellectuel ainsi qu’un retard d’acquisition du langage. Le syndrome de Noonan est la plus fréquente des RASopathies, les maladies liées à un dysfonctionnement de la protéine RAS. L’expression et la gravité du syndrome du Noonan sont très variables d’un individu à l’autre. La région orbitaire et les oreilles sont les plus caractéristiques. Ainsi, on observe des yeux écartés (hypertélorisme), des paupières supérieures tombantes (ptosis) et les fentes des paupières dirigées vers le bas et le dehors. Les oreilles sont bas implantées, épaisses, inclinées en arrière, avec un lobe protubérant. Les piliers du philtrum (fossette qui se situe entre le nez et la lèvre supérieure) sont très marqués. On peut également observer une micrognathie et un palais haut et arqué. Des difficultés d’apprentissage sont fréquentes chez les enfants atteints du syndrome de Noonan.
Syndrome de Treacher-Collins
Le syndrome de Treacher-Collins est un trouble congénital du développement craniofacial caractérisé par une dysplasie oto-mandibulaire bilatérale et symétrique sans anomalies des extrémités, associé à diverses anomalies de la tête et du cou. Les enfants atteints présentent une dysmorphie faciale caractéristique avec des malformations plus ou moins importantes du visage, des oreilles et des yeux. Le syndrome est dû à des mutations des gènes TCOF1, POLR1C ou POLR1D, qui jouent un rôle clé dans la formation de la face lors du développement de l'embryon. Les personnes peuvent avoir du mal à ouvrir la bouche en grand et à mastiquer, car l’articulation de la mandibule avec le crâne (articulation temporomandibulaire) est souvent malformée. Avec l'ouverture limitée de la bouche et la petite taille de la mâchoire, la langue peut occuper une place trop importante, et trop en arrière dans la gorge (glossoptose). Les os malaires (pommettes) sont trop petits. Certaines dents peuvent ne pas pousser (agénésies dentaires), se chevaucher ou être mal implantées.
Anomalies du développement et syndromes malformatifs
Il s'agit de syndromes dysmorphiques avec ou sans retard mental génétiquement déterminés. Ces syndromes associent schématiquement 4 types d'anomalies cliniques : retard psycho-moteur et déficit mental (inconstant mais fréquent), parfois de type autistique, retard de croissance staturo-pondérale, risque de malformations associées et dysmorphie cranio-faciale et/ou des extrémités. Les anomalies du développement embryonnaire d'origine génétique représentent un groupe important de maladies rares (environ 2000) et parfois très rares (quelques cas connus). Leur prévalence va de 1/10 000 à 1/1 000 000.
Causes Extrinsèques
Ces causes peuvent être d'origine maternelle ou extérieure à la mère. Lorsqu’une agression survient au cours de l’embryogénèse, elle pourra, selon sa gravité, entraîner un avortement précoce, des « malformations » gravissimes et létales ou isolées, ou un syndrome polymalformatif.
Infections
- Virales : Rubéole, CMV, herpès virus, varicelle, VIH… La rubéole maternelle est responsable de l’embryofœtopathie la plus anciennement connue (syndrome de Gregg) associant atteinte cardiaque, auditive et oculaire.
- Parasitaires : La toxoplasmose congénitale est responsable d’une hydrocéphalie avec calcifications, atteinte oculaire et septicémie.
Radiations Ionisantes
Les radiations ionisantes peuvent être responsables de malformations dont l’exemple le plus caractéristique est représenté par celui des enfants nés après les explosions atomiques d’Hiroshima et de Nagasaki, et après l’accident de Tchernobyl.
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Hyperthermie Maternelle
Expérimentalement l’hyperthermie (fièvre > ou = 38,5 °C) peut avoir un effet tératogène (action anti-mitotique) entraînant des troubles du développement du système nerveux central, des anomalies des membres, une hypoplasie médio-faciale. 10 % des anomalies du tube neural pourraient relever de la fièvre.
Médicaments
De nombreux médicaments peuvent entraîner l’apparition de malformations.
- Isotrétinoïne : Largement utilisé dans le traitement de l’acné, il provoque, prescrit durant le premier trimestre, un avortement ou des malformations craniofaciales.
- Thalidomide : Cet hypnotique-sédatif fut responsable de phocomélies survenues en Allemagne après sa prescription à des femmes enceintes pour le traitement symptomatique des nausées du 1er trimestre, durant la période embryonnaire. Il existe encore actuellement des indications thérapeutiques : aphtoses (syndrome de Behçet), troubles de l’immunité, lèpre.
- Valproate (VPA) : L'embryofoetopathie au valproate (FVS) est causée par l'exposition pendant la grossesse au VPA, un stabilisateur d'humeur et un médicament antiépileptique à large spectre. Les manifestations faciales caractéristiques sont : un front haut/large avec un rétrécissement bifrontal, une craniosynostose métopique, un épicanthus, une déficience médiane des sourcils, un sillon infra-orbitaire, un nez retroussé, petit et large, un philtrum long et plat, une lèvre supérieure longue avec un bord vermillon fin, une lèvre inférieure épaisse et les commissures tombantes.
Toxiques
- Tabagisme Maternel : Le tabagisme maternel est associé à un risque d’avortement, de prématurité et de RCIU. Les morts subites du nourrisson sont plus fréquentes chez les enfants de mère fumeuse.
- Alcool : Le syndrome d’alcoolisation fœtale est certainement la principale cause de malformations en rapport avec la prise d’un produit toxique.
Séquence de Rupture Amniotique
Dans la séquence de rupture amniotique, le primum novens est la rupture précoce de l’amnios aboutissant à la formation de brides amniotiques. Ces brides peuvent provoquer chez le fœtus des amputations distales asymétriques des membres ou des doigts, des syndactylies ou des strictions. Des modifications du flux sanguin peuvent aboutir à des lésions destructrices d’origine ischémique.
Causes Indéterminées
L’ensemble des mécanismes étiopathogéniques évoqués ci-dessus ne représente actuellement pas plus de la moitié des causes de malformations. Un grand nombre de malformations, dont certaines sont très fréquentes (fente labio-palatine, spina-bifida), demeurent de cause inconnue.
Exemples de Syndromes Dysmorphiques
Syndrome Bulbaire
Il s'agit d'une atteinte des divers éléments du bulbe sous forme d'un syndrome pyramidal et souvent de troubles sensitifs centraux, en règle controlatéraux à la lésion, et par des paralysies de nerfs crâniens homolatérales. Selon la topographie de l'atteinte vasculaire, trois formes sont décrites : interne, externe et totale. Parmi les formes aigües, et selon la topographie des lésions, majoritairement vasculaires, ont été décrits : un syndrome antérieur, le syndrome interolivaire de Déjerine, ou bulbaire antérieur, dit aussi paramédian de Foix ; des syndromes postérieurs ou nucléaires, les syndromes d'Avellis, de Jackson, de Schmidt et deitérospinal ; des syndromes latéraux, les syndromes de Wallenberg, de Babinski-Nageotte, de Cestan-Chenais.
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Hémangiome Vertébral
Tumeur vasculaire bénigne rare, plus fréquente chez la femme, qui intéresse les vertèbres et le squelette craniofacial dans plus de 70% des cas. Elle occupe le corps vertébral et parfois une partie de l'arc postérieur, prenant l'apparence d'un kyste hémorragique ou d'une lésion compacte, voire d'une petite plage brunâtre. La clinique est muette, l’hémangiome n’est souvent découvert qu’à l’occasion d’une complication : fracture- tassement ou tableau de compression médullaire d'installation rapide, favorisée par une grossesse.
Syndrome de Budd-Chiari
Entité anatomoclinique rare, consécutive à une obstruction des veines hépatiques, de leur abouchement dans la veine cave inférieure ou du segment terminal rétrohépatique de la veine cave inférieure, provoquant une hypertension portale. Le syndrome de Budd Chiari est le plus souvent « primitif », ou peut être secondaire à une tumeur envahissant les veines sus-hépatiques (tumeur du foie, du rein, corticosurrénalome, myxome du cœur, léiomyosarcome de la veine cave).
Syndrome d'Insulino-Résistance de Type A
Syndrome caractérisé par la triade : hyperinsulinisme, acanthosis nigricans et signes d'hyperandrogénie chez la femme, en l'absence de surpoids ou de lipodystrophie. Le syndrome d'insulino-résistance de type A est dû classiquement à des mutations hétérozygotes du gène du récepteur de l'insuline (INSR) atteignant la région codant pour le domaine tyrosine kinase, la maladie se transmettant sur le mode autosomal dominant.
Polyarthrite Rhumatoïde (PR)
La polyarthrite rhumatoïde (PR) peut associer au tableau rhumatismal de nombreuses manifestations extra-articulaires : signes généraux, nodules rhumatoïdes, adénopathies, splénomégalie, syndrome sec, fibrose pulmonaire, pleurésie, vascularite, syndrome de Raynaud, amylose, atteintes cardiaques et ophtalmologiques.
Néphropathies à Dépôts d’Immunoglobulines Monoclonales
Néphropathies interstitielle ou glomérulaire secondaires à des dépôts d’immunoglobulines (Ig) monoclonales, constitués d’une chaîne légère (CL) (light chain deposition disease ou LCDD), ou d’une chaîne lourde isolée (heavy chain deposition disease ou HCDD), ou encore d’une chaîne lourde et d’une CL d’Ig (light and heavy chain deposition disease ou LHCDD).
Prise en charge
La prise en charge des dysmorphologies faciales embryonnaires est multidisciplinaire et dépend de la cause sous-jacente et des anomalies spécifiques présentes. Elle peut inclure :
- Surveillance prénatale : En cas de risque connu, une surveillance attentive pendant la grossesse peut permettre de détecter certaines anomalies et de planifier la prise en charge postnatale.
- Conseil génétique : Si une cause génétique est suspectée, un conseil génétique peut aider à évaluer le risque de récurrence dans la famille et à informer les parents sur les options de dépistage et de diagnostic prénatal.
- Interventions chirurgicales : Certaines anomalies faciales peuvent être corrigées par des interventions chirurgicales, telles que la réparation d'une fente labiale ou palatine, ou la correction d'une micrognathie.
- Thérapie : L'orthophonie, la kinésithérapie et l'ergothérapie peuvent être nécessaires pour améliorer la fonction orale, la motricité et l'autonomie.
- Soutien psychosocial : Un soutien psychosocial peut aider les enfants et les familles à faire face aux défis émotionnels et sociaux associés à la dysmorphologie faciale.
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