Il existe plus de 10 000 maladies génétiques héréditaires dues à une ou plusieurs mutations dans un ou plusieurs gènes, affectant des centaines de millions de personnes à travers le monde. Parmi ces affections, certaines se transmettent selon un mode autosomique dominant, où un seul allèle muté suffit à déclencher la maladie. Ces maladies, souvent à manifestation tardive, peuvent être transmises à la descendance. Pour contrer la transmission de ces maladies, le diagnostic préimplantatoire (DPI) est une option, permettant la sélection d'embryons non porteurs de la mutation après fécondation in vitro (FIV).
Le Diagnostic Préimplantatoire (DPI) : Une Approche Préventive
Le DPI est une technique utilisée pour identifier des anomalies génétiques dans les embryons créés par fécondation in vitro (FIV) avant leur implantation dans l'utérus de la mère. Cette procédure offre aux couples à risque de transmettre une maladie génétique la possibilité de sélectionner des embryons non affectés pour la grossesse. L’objectif du DPI est de faire naître un enfant indemne de la maladie ou de l’anomalie recherchée. Le DPI est proposé aux couples qui risquent de transmettre à leur enfant une maladie génétique d’une particulière gravité au moment où la démarche de DPI est initiée.
Principes et Procédure du DPI
Le DPI implique plusieurs étapes clés :
- Fécondation in vitro (FIV) : Les ovules sont fécondés par les spermatozoïdes en laboratoire pour créer des embryons.
- Biopsie embryonnaire : Une ou plusieurs cellules (blastomères) sont prélevées sur chaque embryon, généralement au stade de 3 à 5 jours de développement.
- Analyse génétique : Les cellules prélevées sont analysées pour détecter la présence d'anomalies génétiques spécifiques.
- Sélection et transfert : Seuls les embryons non affectés par la maladie génétique sont sélectionnés pour être transférés dans l'utérus de la mère, dans l’objectif de faire naître un enfant « sain ».
Dans le cas des maladies dominantes, le DPI peut potentiellement « éradiquer » la maladie des générations futures. Cependant, pour les maladies récessives et les anomalies chromosomiques, des embryons hétérozygotes (porteurs de la mutation mais non affectés par la maladie) ou des embryons dits « équilibrés » (porteurs de l’anomalie chromosomique mais avec l’ensemble du matériel chromosomique présent) peuvent être transférés, contribuant ainsi à la transmission potentielle de la maladie ou de l’anomalie au sein de la famille.
Applications du DPI
Le DPI est utilisé pour prévenir la transmission de diverses maladies génétiques, notamment :
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- Maladies monogéniques : Maladies causées par une mutation dans un seul gène, telles que la mucoviscidose, la drépanocytose ou la maladie de Huntington.
- Anomalies chromosomiques : Anomalies dans le nombre ou la structure des chromosomes, telles que la trisomie 21 (syndrome de Down).
- Maladies liées au sexe : Maladies causées par des mutations sur les chromosomes sexuels, telles que l'hémophilie ou la dystrophie musculaire de Duchenne.
Diagnostic Préimplantatoire et Drépanocytose
Dans le contexte de la drépanocytose, une maladie génétique autosomique récessive grave, le DPI offre une alternative au dépistage prénatal suivi d'une éventuelle interruption médicale de grossesse (IMG). Allyriane Olegblonwato Aganahi a mené une étude sur les couples à risque de transmettre la drépanocytose, évaluant les résultats du DPI et la réponse à la stimulation ovarienne chez les patientes hétérozygotes et homozygotes pour la drépanocytose. L'étude a révélé que le DPI permet d'obtenir une naissance vivante dans environ 30% des cas, sans altération de la réponse à la stimulation chez les patientes drépanocytaires ou à trait drépanocytaire.
DPI et D21OHC
Un diagnostic génétique préimplantatoire (DPI) a permis de prévenir la naissance d’un enfant atteint de D21OHC, issu de 2 parents mutés pour CYP21A2. Une fille est née, et l’analyse moléculaire postnatale de CYP21A2 montre qu’elle n’a pas hérité de la mutation IVS2-13A/C>G de la mère ni du père. Elle porte, à l’état hétérozygote simple, la mutation paternelle p.Q318*. Les OGE féminins sont normaux à l’examen ainsi que les 17OHProg/androgènes.
Limites et Considérations Éthiques
Bien que le DPI offre de nombreux avantages, il présente également des limites et soulève des questions éthiques importantes :
- Efficacité : Le DPI n'est pas infaillible et ne garantit pas une grossesse réussie ou la naissance d'un enfant en bonne santé.
- Complexité et coût : Le DPI est une procédure complexe et coûteuse qui nécessite une expertise spécialisée et des ressources importantes.
- Sélection embryonnaire : Le DPI implique la sélection d'embryons, ce qui soulève des questions éthiques concernant le statut moral des embryons et le droit à la vie.
- Information aux couples : Anne-Sophie Giraud souligne l’importance de la transmission d’informations claires aux couples sur le statut génétique des embryons transférés, notamment en ce qui concerne les embryons hétérozygotes ou porteurs d’anomalies chromosomiques.
Disponibilité en France
Le diagnostic préimplantatoire (DPI) est pratiqué dans seulement cinq centres très spécialisés en France. Le DPI est proposé aux couples qui risquent de transmettre à leur enfant une maladie génétique d’une particulière gravité au moment où la démarche de DPI est initiée.
Hétérozygotie Embryonnaire : Un Statut Génétique Particulier
L'hétérozygotie se réfère à la condition dans laquelle un individu possède deux versions différentes (allèles) d'un même gène sur les chromosomes homologues. Dans le contexte du DPI, un embryon hétérozygote est porteur d'une mutation génétique sur un seul allèle, tandis que l'autre allèle est normal.
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Implications de l'Hétérozygotie
- Maladies récessives : Pour les maladies récessives, un individu hétérozygote est généralement porteur sain, c'est-à-dire qu'il ne présente pas les symptômes de la maladie, mais peut transmettre l'allèle muté à sa descendance.
- Maladies dominantes : Pour les maladies dominantes, un individu hétérozygote peut présenter des symptômes de la maladie, mais généralement moins sévères que les individus homozygotes pour l'allèle muté.
DPI et Embryons Hétérozygotes
Lors du DPI, la décision de transférer ou non un embryon hétérozygote dépend de plusieurs facteurs, notamment :
- Type de maladie : Pour les maladies récessives, les embryons hétérozygotes peuvent être considérés comme acceptables pour le transfert, car ils ne développeront pas la maladie.
- Préférences du couple : Le couple peut choisir de ne transférer que des embryons non porteurs de la mutation, même si cela réduit le nombre d'embryons disponibles pour le transfert.
- Considérations éthiques : Certains couples peuvent avoir des objections éthiques à la sélection d'embryons en fonction de leur statut génétique.
Alternatives au DPI : La Thérapie Génique
Bien que le DPI soit une méthode efficace pour prévenir la transmission de maladies génétiques, il ne corrige pas la mutation génétique elle-même. La thérapie génique, en particulier via la méthodologie CRISPR/Cas9, offre une perspective d'éradication définitive de ces maladies en corrigeant la ou les mutations responsables.
CRISPR/Cas9 : Un Outil d'Édition Génétique Prometteur
La technologie CRISPR/Cas9 permet de modifier précisément l'ADN dans les cellules vivantes. Elle pourrait être utilisée pour corriger les mutations génétiques responsables de maladies héréditaires, soit au niveau des cellules de l'individu affecté, soit au niveau des gamètes ou du zygote (édition génétique germinale).
Correction Génétique d'Embryons Humains avec CRISPR/Cas9
Une équipe multinationale dirigée par Sukrat Mitalipov a présenté en 2017 des résultats prometteurs concernant la correction d'une mutation pathogène dans des embryons humains en utilisant CRISPR/Cas9. Ils ont ciblé la mutation MYBPC3GAGT, responsable d'une cardiomyopathie hypertrophique.
- Procédure : Des zygotes ont été micro-injectés avec la protéine Cas9 et des ARN guides spécifiques pour induire une cassure double brin près de la mutation MYBPC3GAGT. Certains zygotes ont également reçu un ADN de réparation exogène.
- Résultats : Une proportion significative d'embryons ont été corrigés avec succès, l'allèle maternel normal servant de matrice de réparation. Le rendement de réparation était supérieur lorsque le traitement CRISPR/Cas9 était effectué sur les ovocytes (22%) par rapport aux embryons en phase S (17%).
Défis et Considérations Éthiques de la Thérapie Génique
Bien que la thérapie génique offre un potentiel énorme, elle est encore à un stade de développement précoce et soulève des défis et des considérations éthiques importants :
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- Efficacité et sécurité : Il est essentiel de garantir que la thérapie génique est efficace et sûre, sans effets secondaires indésirables.
- Effets hors cible : Il faut éviter que CRISPR/Cas9 ne touche d'autres locus génétiques dans le génome, ce qui pourrait avoir des conséquences imprévisibles.
- Édition génétique germinale : L'édition génétique des gamètes ou des zygotes soulève des questions éthiques complexes concernant la modification de la lignée germinale humaine et les conséquences à long terme pour les générations futures.
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