Le dépistage de la trisomie 21 (syndrome de Down) est une pratique courante pendant la grossesse. Cet article vise à expliquer ce que signifie un faux positif dans ce contexte, comment il est détecté et quelles sont les implications pour les femmes enceintes.
Dépistage de la trisomie 21 : un aperçu
Depuis 2009, le dépistage de la trisomie fœtale repose sur une stratégie combinée. Cette stratégie comprend le dosage des marqueurs sériques maternels associé à la mesure de la clarté nucale du fœtus lors du premier trimestre de grossesse. Un calcul de risque est déterminé en tenant compte de l’âge maternel. Lorsqu’un risque accru est détecté, une biopsie de villosités choriales ou une amniocentèse sont proposées pour réaliser un caryotype fœtal.
Si cette stratégie combinée a permis une réduction importante du nombre de gestes invasifs ces dernières années, près de 20 000 femmes enceintes restent néanmoins concernées chaque année par ces gestes invasifs.
L'avènement du DPNI
De nombreuses études portant sur l’analyse de l’ADN fœtal circulant dans le sang maternel (ou Dépistage Prénatal Non Invasif = DPNI) ont mis en évidence des performances impressionnantes en termes de sensibilité et de spécificité (>99%) dans le dépistage d’une trisomie 13, 18 ou 21. Ces nouveaux tests non invasifs sont ainsi recommandés par la plupart des sociétés savantes internationales chez les patientes présentant un risque accru de trisomie fœtale, et très récemment en France par la Haute Autorité de Santé.
L’étude DEPOSA
L’objectif de l’étude DEPOSA coordonnée par le Pr Alexandra Benachi, chef du service de gynécologie-obstétrique de l’hôpital Antoine-Béclère AP-HP, et menée en collaboration avec le laboratoire CERBA (Dr Jean-Marc Costa), était d’évaluer la performance du dépistage DPNI en première intention chez toutes les femmes enceintes et notamment après assistance médicale à la procréation (AMP). Un prélèvement sanguin a ainsi été réalisé pour l’analyse de l’ADN fœtal en parallèle du dépistage combiné des marqueurs sériques et de la mesure de la clarté nucale chez les 794 patientes incluses dans l’étude (322 dans le cadre d’un parcours d’assistance médicale à la procréation et 472 après grossesse spontanée).
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Les résultats ont montré que le taux de faux positifs et la valeur prédictive positive étaient respectivement de 6,6% et de 8,8% pour le dépistage combiné mais de 0% et 100% pour l’analyse de l’ADN fœtal dans le sang maternel. La différence de performance est encore plus évidente pour le groupe de patientes enceintes au terme d’un parcours d’AMP avec un taux de faux positifs et une valeur prédictive positive de 11.7% et de seulement 2.6% respectivement. Concernant le taux global de recours à un geste invasif, il s’élevait à 1.9% (15/794) avec le dépistage par le test ADN fœtal circulant contre 8,4% (65/794) avec le dépistage combiné par dosage des marqueurs sériques.
Ces résultats montrent donc que l’analyse de l’ADN fœtal dans le sang maternel est plus performante que le dépistage combiné du premier trimestre, que ce soit pour les grossesses spontanées ou pour les grossesses obtenues après AMP et suggèrent le recours à l’analyse de l’ADN fœtal dans le sang maternel comme test primaire, en particulier dans le cas de grossesses obtenues après AMP.
Les résultats de l’étude DEPOSA ont été publiés le 1er mars 2018 dans la revue Genetics in Medicine de l’American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG) ; ils sont le fruit d’une étude collaborative dans le cadre d’un partenariat scientifique public-privé entre l’AP-HP et le laboratoire CERBA. Ils ne remettent pas en question les dernières recommandations de la Haute Autorité de Santé (HAS) mais viennent compléter la réflexion autour des grossesses obtenues après AMP et permettent d’ores et déjà de réfléchir à la généralisation du test ADN libre circulant. Depuis le lancement de cette étude, l’offre de l’AP-HP a évolué pour proposer cette technique de dépistage aux patientes dans le cadre des recommandations de l’HAS. Le 2 mai 2017, une plateforme unique de DPNI située au sein de l’hôpital Cochin (Groupe Hospitalier Paris Centre) a déployé cette analyse pour des femmes ayant un risque supérieur à 1/1000 ainsi que pour les grossesses multiples.
Qu'est-ce qu'un faux positif ?
Dans le contexte du dépistage de la trisomie 21, un faux positif se produit lorsque le test indique que le fœtus est à haut risque de trisomie 21, alors qu'en réalité, il ne l'est pas. En d'autres termes, le test est positif, mais le fœtus n'est pas atteint de la trisomie 21.
Taux de faux positifs avec les tests de dépistage traditionnels
Jusqu’à récemment, le dépistage prénatal non invasif des anomalies chromosomiques reposait sur le dosage d’HCG et PAPPA dans le sérum maternel, combiné à la mesure de la clarté nucale. Le taux de faux positifs engendré était d’environ 5 % et le taux de détection compris entre 80 et 95 % en fonction de la stratégie de dépistage utilisée.
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Taux de faux positifs avec le DPNI
Le taux de faux positifs avec le DPNI est généralement inférieur à celui des tests de dépistage traditionnels. La littérature analysée par la HAS montre que le taux de détection de trisomie 21 par le DPNI est supérieur à 99 % et le taux de faux positifs inférieur à 1 % dans le groupe des femmes identifiées comme à risque.
Pourquoi les faux positifs se produisent-ils ?
Plusieurs facteurs peuvent contribuer à un résultat faussement positif :
- Facteurs biologiques : L'ADN fœtal circulant dans le sang maternel peut être influencé par divers facteurs biologiques, notamment la fraction fœtale (FF). Le séquençage multiple en parallèle des fragments d’ADN maternel et placentaires (appelé aussi d’origine fœtale et intitulé fraction fœtale (FF) dans le sang maternel) est réalisé de manière conjointe. Le séquençage avec quantification peut être aléatoire ou focalisé et suivi par la quantification ou l’exploitation des polymorphismes d’un seul nucléotide. Les technologies de microarray (puce ADN ) peuvent aussi être utilisées pour quantifier l’ADN. L’analyse bioinformatique de ces méthodologies est complexe.
- Mosaïcisme placentaire : Dans de rares cas, l'anomalie chromosomique n'est présente que dans le placenta et non chez le fœtus. En effet, un résultat peut être faussement positif notamment dans de rares cas où l’anomalie n’est présente que dans le placenta et pas chez le fœtus, puisque l’ADN étudié provient du placenta.
- Erreurs de laboratoire : Bien que rares, des erreurs peuvent survenir lors du processus de test en laboratoire.
Implications d'un résultat faussement positif
Un résultat faussement positif peut entraîner une anxiété et un stress inutiles pour les futurs parents. Cela peut également conduire à des tests de diagnostic invasifs, tels que l'amniocentèse ou la biopsie de villosités choriales, qui comportent un faible risque de fausse couche.
Que faire en cas de résultat faussement positif ?
Si un test de dépistage de la trisomie 21 donne un résultat faussement positif, il est important de discuter des options avec un professionnel de la santé. Un test de diagnostic invasif peut être recommandé pour confirmer ou infirmer le résultat du dépistage.
L’importance du conseil génétique
L’ACMG recommande, avant tout test non invasif, une consultation de conseil génétique expliquant le risque d’aneuploïdie, de translocation, microdélétion, et détaillant ce qui peut être dépisté ou non (anomalies monogéniques). Le but de ce conseil génétique est de faciliter la prise de décision par la patiente dès lors que lui ont été expliqués les résultats des examens déjà réalisés, les performances des tests disponibles en prenant leurs VPP et VPN (valeurs prédictives positives et négatives). La mise à disposition de ces informations permet aux patientes, au travers de leur propre système de valeurs, leurs convictions philosophiques, culturelles, ou religieuses, d’aboutir à une décision éclairée, dont les conséquences, limites, incertitudes doivent être clairement exposées. Le délai de rendu des résultats a aussi une influence sur la décision de s’orienter vers une attitude invasive ou non invasive. En effet, l’étude de la clarté nucale et des marqueurs sériques dès 11/11 SA ½ permet en général un diagnostic par biopsie de villosité choriale à partir de 12/12 SA ½ et quand une anomalie est diagnostiquée, les parents qui désirent avoir recours à une IMG peuvent encore y avoir accès par aspiration. Il faut donc être vigilant à ce que l’évolution prévisible vers un diagnostic non invasif proposé à toutes les femmes fasse appel à des tests de délai de réponse rapide (8/10 jours maximum) et soit accessible tôt dans la grossesse afin de ne pas pénaliser les patientes par une prise éventuelle de décision d’IMG après 15/16 SA. En cas d’anomalies morphologiques ou d’hyperclarté nucale supérieure à 3.5 voire 3 mm, les patientes doivent comprendre que si l’on désire avoir un diagnostic chromosomique le plus précis possible, la réalisation d’un caryotype avec une analyse chromosomique en CGH Array (ACPA) est nécessaire.
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